ในศตวรรษที่ 3 ก่อนคริสตศักราช ชาว ปาร์เธีย ได้รับสืบทอดต่อจากราชวงศ์ซัสซานิด ซึ่งปกครองเมโสโปเตเมียจนกระทั่งมีการรุกรานของอิสลามในศตวรรษที่ 7แคว้น ซัสซานิด พิชิตรัฐเอกราช ได้แก่ อะเดียบีน ออสโรอีน ฮาตรา และสุดท้ายอัสซูร์ในช่วงศตวรรษที่ 3ในช่วงกลางคริสต์ศตวรรษที่ 6 จักรวรรดิเปอร์เซียภายใต้ราชวงศ์ซัสซานิดถูกโคสโรว์ที่ 1 แบ่งออกเป็นสี่ส่วน ซึ่งฝ่ายตะวันตกเรียกว่าควาร์วารันนั้นรวมอิรักสมัยใหม่ส่วนใหญ่ด้วย และแบ่งย่อยไปยังจังหวัดมิชาน, อาโซริสถาน (อัสซีเรีย), อะเดียบีเน และสื่อล่างAsōristān หรือเปอร์เซียกลาง "ดินแดนแห่งอัสซีเรีย" เป็นจังหวัดเมืองหลวงของจักรวรรดิ Sasanian และถูกเรียกว่า Dil-ī Ērānshahr ซึ่งแปลว่า "ใจกลางของ อิหร่าน "เมือง ^[Ctesiphon] ทำหน้าที่เป็นเมืองหลวงของทั้งจักรวรรดิ Parthian และ Sasanian และเคยเป็นเมืองที่ใหญ่ที่สุดในโลกมาระยะหนึ่ง^[47] ภาษาหลักที่ชาวอัสซีเรียพูดคืออราเมอิกตะวันออกซึ่งยังคงมีอยู่ในหมู่ชาวอัสซีเรีย โดยภาษาซีเรียท้องถิ่นในท้องถิ่นกลายเป็นเครื่องมือสำคัญสำหรับ ศาสนาคริสต์ ในซีเรียAsōristānมีความคล้ายคลึงกับเมโสโปเตเมียโบราณเป็นส่วนใหญ่^[48]มีชาวอาหรับหลั่งไหลเข้ามามากมายในสมัยซัสซานิดเมโสโปเตเมียตอนบนเป็นที่รู้จักในชื่อ Al-Jazirah ในภาษาอาหรับ (หมายถึง "เกาะ" โดยอ้างอิงถึง "เกาะ" ระหว่างแม่น้ำไทกริสและยูเฟรติส) และเมโสโปเตเมียตอนล่างเป็นที่รู้จักในชื่อ ʿIrāq-i ʿArab ซึ่งหมายถึง "ที่ลาดชัน ของชาวอาหรับ"คำว่าอิรักใช้กันอย่างแพร่หลายในภาษาอาหรับยุคกลางสำหรับพื้นที่ตอนกลางและตอนใต้ของสาธารณรัฐสมัยใหม่ในฐานะที่เป็นศัพท์ทางภูมิศาสตร์มากกว่าศัพท์ทางการเมืองจนถึงปี 602 พรมแดนทะเลทรายของจักรวรรดิเปอร์เซียได้รับการปกป้องโดยกษัตริย์อาหรับลาห์มิดแห่งอัลฮิราห์ในปีนั้น ชาฮันชาห์ โคสโรวที่ 2 อาปาร์วิซ ได้ยกเลิกอาณาจักรลัคมิด และวางแนวเขตแดนให้เปิดรับการรุกรานจากชนเผ่าเร่ร่อนไกลออกไปทางเหนือ ทางด้านตะวันตกถูกล้อมรอบด้วย จักรวรรดิไบแซนไทน์ชายแดนไม่มากก็น้อยตามชายแดนซีเรีย-อิรักสมัยใหม่ และดำเนินต่อไปทางเหนือ โดยผ่านระหว่างนิซิบิส (นูไซบินสมัยใหม่) ซึ่งเป็นป้อมปราการชายแดนซัสซาเนีย และดาราและอมิดา (ดิยาร์บากีร์สมัยใหม่) ที่ยึดครองโดยไบแซนไทน์