În secolul al III-lea e.n., parții au fost la rândul lor succeși de dinastia sasanide, care a condus Mesopotamia până la invazia islamică din secolul al VII-lea.Sasanizii au cucerit statele independente Adiabene, Osroene, Hatra și în cele din urmă Assur în timpul secolului al III-lea.La mijlocul secolului al VI-lea, Imperiul Persan sub dinastia sasanide a fost împărțit de Khosrow I în patru sferturi, dintre care cel de vest, numit Khvārvarān, includea cea mai mare parte a Irakului modern și subdivizat în provinciile Mishān, Asoristān (Asiria), Adiabene. și Lower Media.Asōristān, „Țara Asiriei” persană de mijloc, a fost provincia capitală a Imperiului Sasanian și se numea Dil-ī Ērānshahr, adică „Inima Iranului ”.^[46] Orașul Ctesiphon a servit drept capitală atât a Imperiului Parth, cât și a celui Sasanian și a fost de ceva timp cel mai mare oraș din lume.^[47] Limba principală vorbită de poporul asirian a fost aramaica orientală, care încă supraviețuiește printre asirieni, limba siriacă locală devenind un vehicul important pentru creștinismul siriac.Asōristān a fost în mare parte identic cu Mesopotamia antică.^[48]A existat un aflux substanțial de arabi în perioada sasanidă.Mesopotamia Superioară a ajuns să fie cunoscută sub numele de Al-Jazirah în arabă (însemnând „Insula” cu referire la „insula” dintre râurile Tigru și Eufrat), iar Mesopotamia Inferioară a ajuns să fie cunoscută sub numele de ʿIrāq-i ʿArab, adică „escarp”. a arabilor”.Termenul Irak este utilizat pe scară largă în sursele arabe medievale pentru zona din centrul și sudul republicii moderne ca termen mai degrabă geografic decât politic.Până în 602, granița deșertică a Imperiului Persan fusese păzită de regii arabi lakhmid din Al-Hirah.În acel an, Shahanshah Khosrow II Aparviz a desființat regatul Lakhmid și a deschis granița incursiunilor nomade.Mai la nord, cartierul de vest era mărginit de Imperiul Bizantin .Frontiera a urmat mai mult sau mai puțin granița modernă Siria-Irak și a continuat spre nord, trecând între Nisibis (moderna Nusaybin) ca fortăreață de frontieră sasaniană și Dara și Amida (moderna Diyarbakır) deținute de bizantini.