במאה ה-3 לספירה, הפרתים יורשו בתורם על ידי השושלת הסאסאנית, ששלטה במסופוטמיה עד הפלישה האסלאמית במאה ה-7.הסאסאנים כבשו במהלך המאה ה-3 את המדינות העצמאיות של אדיבנה, אוסרואה, חטרה ולבסוף אשור.באמצע המאה ה-6 האימפריה הפרסית תחת השושלת הסאסאנית חולקה על ידי חוסרוב הראשון לארבעה רבעים, מתוכם המערבי, שנקרא Khvārvarān, כלל את רוב עיראק המודרנית, וחולק למחוזות משאן, אסוריסטאן (אשור), אדיבן. ו- Lower Media.Asōristān, הפרסית התיכונה "ארץ אשור", הייתה מחוז הבירה של האימפריה הסאסאנית ונקראה דיל-אי Ērānshahr, כלומר "לב איראן ".^[46] העיר קטסיפון שימשה כבירת האימפריה הפרתית והסאסאנית כאחד, והייתה במשך זמן מה העיר הגדולה בעולם.^[47] השפה העיקרית בה דיברו העם האשורי הייתה ארמית מזרחית שעדיין שרדה בקרב האשורים, כאשר השפה הסורית המקומית הפכה לכלי חשוב לנצרות הסורית.Asōristan היה זהה במידה רבה למסופוטמיה העתיקה.^[48]היה זרם ניכר של ערבים בתקופה הסאסאנית.מסופוטמיה עילית נודעה בשם "אל-ג'זירה" בערבית (המשמעות היא "האי" בהתייחסות ל"אי" שבין נהרות החידקל והפרת), ומסופוטמיה התחתונה נודעה בשם 'עיראק-אי ערב', כלומר "המתלול של הערבים".המונח עיראק נמצא בשימוש נרחב במקורות הערביים של ימי הביניים עבור האזור במרכז ובדרום הרפובליקה המודרנית כמונח גיאוגרפי ולא פוליטי.עד שנת 602, גבול המדבר של האימפריה הפרסית נשמר על ידי מלכי אלחירה הערבים לחמידים.באותה שנה ביטל שהאנשה חוסרוב השני אפרוויז את ממלכת הלחמיד ופתח את הגבול לפלישות נוודים.צפונה יותר, הרובע המערבי תחום על ידי האימפריה הביזנטית .הגבול עקב פחות או יותר אחר הגבול המודרני של סוריה-עיראק והמשיך צפונה, עובר בין ניסיביס (נוסייבין המודרני) כמצודת הגבול הסאסאנית לבין דארה ואמידה (דיארבאקיר המודרנית) שהוחזקו בידי הביזנטים.