در قرن سوم پس از میلاد، اشکانیان به نوبه خود توسط سلسله ساسانی که تا تهاجم اسلامی در قرن هفتم بر بین النهرین حکومت می کردند، جانشین شدند.ساسانیان ایالت های مستقل آدیابنه، اسروئن، هاترا و سرانجام آسور را در قرن سوم فتح کردند.در اواسط قرن ششم امپراتوری ایران تحت سلسله ساسانی توسط خسرو یکم به چهار بخش تقسیم شد که بخش غربی به نام خواران بخش عمده ای از عراق امروزی را در بر می گرفت و به استان های میشان، آسورستان (آشور)، آدیابنه تقسیم شد. و رسانه های پایین.آسورستان، پارسی میانه «سرزمین آشور»، مرکز استان امپراتوری ساسانیان بود و دل‌آرانشهر به معنای «قلب ایران » نامیده می‌شد.^[46] شهر تیسفون به عنوان پایتخت هر دو امپراتوری اشکانی و ساسانی بود و برای مدتی بزرگترین شهر جهان بود.^[47] زبان اصلی مردم آشوری آرامی شرقی بود که هنوز در میان آشوری ها باقی مانده است و زبان سریانی محلی به وسیله ای مهم برای مسیحیت سریانی تبدیل شده است.آسورستان تا حد زیادی با بین النهرین باستان یکسان بود.^[48]در دوره ساسانی هجوم قابل توجهی از اعراب وجود داشت.بین النهرین علیا در زبان عربی به الجزیره (به معنای جزیره در اشاره به جزیره بین رودهای دجله و فرات) و بین النهرین سفلی به نام عراق عرب به معنای «درخت» شناخته شد. از اعراب».اصطلاح عراق به طور گسترده در منابع عربی قرون وسطی برای منطقه در مرکز و جنوب جمهوری مدرن به عنوان یک اصطلاح جغرافیایی و نه سیاسی استفاده می شود.تا سال 602 مرزهای بیابانی امپراتوری ایران توسط پادشاهان لخمی عرب الحیره محافظت می شد.در آن سال شاهنشاه خسرو دوم آپرویز پادشاهی لخمیان را منسوخ کرد و مرزها را برای تاخت و تاز عشایر گشود.دورتر از شمال، محله غربی توسط امپراتوری بیزانس محدود شده بود.مرز کم و بیش از مرز سوریه و عراق امروزی پیروی می کرد و به سمت شمال ادامه می یافت و از بین نیسیبیس (نصیبین امروزی) به عنوان قلعه مرزی ساسانیان و دارا و آمیدا (دیاربکر امروزی) که در اختیار بیزانسی ها بود می گذشت.