اردشیر سوم جانشین اردشیر چهارم آرسس شد که قبل از اینکه بتواند اقدام کند نیز توسط باگواس مسموم شد.همچنین گفته می شود که باگواس نه تنها همه فرزندان آرسس، بلکه بسیاری از شاهزادگان دیگر آن سرزمین را کشته است.سپس باگواس داریوش سوم، برادرزاده اردشیر چهارم را بر تخت سلطنت نشاند.داریوش سوم که قبلاً ساتراپ ارمنستان بود، شخصاً باگواس را مجبور به بلعیدن زهر کرد.در سال 334 قبل از میلاد، زمانی که داریوش به تازگی موفق شد دوبارهمصر را تحت تسلط خود درآورد، اسکندر و سربازان سخت جنگ او به آسیای صغیر حمله کردند.اسکندر مقدونی (اسکندر سوم مقدونی) ارتش ایران را در گرانیکوس (334 ق.م) و به دنبال آن ایسوس (333 پیش از میلاد) و در نهایت در گوگاملا (331 پیش از میلاد) شکست داد.پس از آن به شوش و تخت جمشید لشکر کشید که در اوایل سال 330 ق.م تسلیم شدند.اسکندر از تخت جمشید به سمت شمال به پاسارگاد رفت و در آنجا از مقبره کوروش، دفن مردی که از سیروپدیا شنیده بود، دیدن کرد.داریوش سوم توسط بسوس، ساتراپ و خویشاوند باختری او به اسارت درآمد.با نزدیک شدن اسکندر، بسوس از افرادش داریوش سوم را به قتل رساند و سپس خود را جانشین داریوش، به عنوان اردشیر پنجم، اعلام کرد، قبل از اینکه به آسیای مرکزی عقب نشینی کند و جسد داریوش را در جاده به تاخیر انداخت تا اسکندر آن را برای تشییع جنازه ای شرافتمندانه به تخت جمشید آورد.بسوس سپس ائتلافی از نیروهای خود را به منظور ایجاد ارتشی برای دفاع در برابر اسکندر ایجاد کرد.قبل از اینکه بسوس بتواند به طور کامل با هم پیمانان خود در بخش شرقی امپراتوری متحد شود، اسکندر از ترس کنترل بیسوس، او را پیدا کرد، او را در دادگاهی در ایران تحت کنترل خود محاکمه کرد و دستور اعدام او را به صورت "بی رحمانه و بی رحمانه و بی رحمانه" صادر کرد. شیوه وحشیانه."اسکندر به طور کلی ساختار اداری اولیه هخامنشی را حفظ کرد و باعث شد برخی از محققان او را "آخرین هخامنشیان" لقب دهند.پس از مرگ اسکندر در سال 323 قبل از میلاد، امپراتوری او بین ژنرال هایش، دیادوچی ها تقسیم شد و در نتیجه تعدادی ایالت کوچکتر به وجود آمد.بزرگترین آنها، که بر فلات ایران تسلط داشت، امپراتوری سلوکیان بود که توسط سلوکوس اول نیکاتور، سردار اسکندر اداره می شد.حکومت بومی ایران توسط اشکانیان شمال شرقی ایران در طول قرن دوم پیش از میلاد احیا شد.