تیسری صدی عیسوی میں، پارتھیوں کے بعد ساسانی خاندان نے کامیابی حاصل کی، جس نے ساتویں صدی کے اسلامی حملے تک میسوپوٹیمیا پر حکومت کی۔ساسانیوں نے تیسری صدی کے دوران آزاد ریاستوں اڈیابین، اوسروین، ہاترا اور آخر میں اسور کو فتح کیا۔چھٹی صدی کے وسط میں ساسانی خاندان کے تحت فارسی سلطنت کو خسرو اول نے چار چوتھائیوں میں تقسیم کیا، جن میں سے مغربی حصہ، جسے خواران کہا جاتا ہے، میں جدید عراق کا بیشتر حصہ شامل تھا، اور صوبوں میشان، اسوریستان (آشوریہ)، اڈیابین میں تقسیم کیا گیا تھا۔ اور لوئر میڈیا۔Asōristān، وسطی فارسی "آشور کی سرزمین"، ساسانی سلطنت کا دارالحکومت صوبہ تھا اور اسے دلِ ایران شہر کہا جاتا تھا، جس کا مطلب ہے " ایران کا دل"۔^[46] Ctesiphon کے شہر نے پارتھین اور ساسانی سلطنت دونوں کے دارالحکومت کے طور پر کام کیا، اور کچھ عرصے تک یہ دنیا کا سب سے بڑا شہر تھا۔^[47] آشوری لوگوں کی بولی جانے والی مرکزی زبان مشرقی آرامی تھی جو ابھی تک آشوریوں میں زندہ ہے، مقامی شامی زبان شامی عیسائیت کے لیے ایک اہم گاڑی بنتی ہے۔Asōristan قدیم میسوپوٹیمیا کے ساتھ بڑی حد تک ایک جیسی تھی۔^[48]ساسانی دور میں عربوں کی خاصی آمد تھی۔اپر میسوپوٹیمیا کو عربی میں الجزیرہ کے نام سے جانا جاتا ہے (جس کا مطلب ہے "جزیرہ" دجلہ اور فرات ندیوں کے درمیان "جزیرہ" کے حوالے سے)، اور لوئر میسوپوٹیمیا کو 'عراق-عرب' کے نام سے جانا جاتا ہے، جس کا مطلب ہے "اسکارپمنٹ" عربوں کا"عراق کی اصطلاح قرون وسطیٰ کے عربی ذرائع میں جدید جمہوریہ کے وسط اور جنوب کے علاقے کے لیے سیاسی اصطلاح کے بجائے جغرافیائی کے طور پر استعمال ہوتی ہے۔602 تک، سلطنت فارس کی صحرائی سرحد کی حفاظت الحیرہ کے عرب لخمید بادشاہوں نے کی تھی۔اسی سال، شہنشاہ خسرو دوم اپرویز نے لخمی سلطنت کو ختم کر دیا اور خانہ بدوشوں کی دراندازی کے لیے سرحد کھول دی۔مزید شمال میں، مغربی سہ ماہی بازنطینی سلطنت سے گھیرا ہوا تھا۔سرحد کم و بیش جدید شام-عراق کی سرحد کے پیچھے چلی اور شمال کی طرف جاری رہی، نسیبس (جدید نصیبین) کے درمیان سے ساسانی سرحدی قلعہ اور بازنطینیوں کے زیر قبضہ دارا اور امیدا (جدید دیار باقر) کے درمیان سے گزرتا رہا۔