Z kolei w III wieku n.e. następcą Partów została dynastia Sasanidów, która rządziła Mezopotamią aż do inwazji islamskiej w VII wieku.W III wieku Sasanidzi podbili niezależne państwa Adiabene, Osroene, Hatra i ostatecznie Assur.W połowie VI wieku imperium perskie pod panowaniem dynastii Sasanidów zostało podzielone przez Khosrowa I na cztery części, z których zachodnia, zwana Khvārvarān, obejmowała większość współczesnego Iraku i podzielona na prowincje Mishān, Asoristān (Asyria), Adiabene i dolne media.Asōristān, środkowoperska „kraina Asyrii”, była stolicą prowincji Imperium Sasanian i nazywała się Dil-ī Ērānshahr, co oznacza „Serce Iranu ”.^[46] Miasto Ktezyfon było stolicą zarówno Imperium Partów, jak i Sasan, i przez pewien czas było największym miastem na świecie.^[47] Głównym językiem używanym przez lud asyryjski był wschodni aramejski, który nadal przetrwał wśród Asyryjczyków, a lokalny język syryjski stał się ważnym narzędziem chrześcijaństwa syryjskiego.Asōristān był w dużej mierze identyczny ze starożytną Mezopotamią.^[48]W okresie Sasanidów nastąpił znaczny napływ Arabów.Górna Mezopotamia stała się znana po arabsku jako Al-Dżazirah (co oznacza „wyspa” w odniesieniu do „wyspy” pomiędzy rzekami Tygrys i Eufrat), a Dolna Mezopotamia stała się znana jako ʿIrāq-i ʿArab, co oznacza „skarpę” Arabów”.Termin Irak jest szeroko stosowany w średniowiecznych źródłach arabskich w odniesieniu do obszaru w centrum i na południu współczesnej republiki jako termin geograficzny, a nie polityczny.Do 602 roku pustynna granica imperium perskiego była strzeżona przez arabskich królów Lachmidów z Al-Hirah.W tym roku Shahanshah Khosrow II Aparviz zlikwidował królestwo Lachmidów i otworzył granicę dla najazdów nomadów.Dalej na północ zachodnia dzielnica była ograniczona przez Cesarstwo Bizantyjskie .Granica mniej więcej biegła wzdłuż współczesnej granicy syryjsko-irackiej i biegła dalej na północ, przechodząc między Nisibis (współczesne Nusaybin) jako forteca graniczna Sassan oraz Darą i Amidą (współczesny Diyarbakır) utrzymywanymi przez Bizantyjczyków.