In de 3e eeuw na Christus werden de Parthen op hun beurt opgevolgd door de Sassanidische dynastie, die Mesopotamië regeerde tot de islamitische invasie in de 7e eeuw.De Sassaniden veroverden in de 3e eeuw de onafhankelijke staten Adiabene, Osroene, Hatra en uiteindelijk Assur.In het midden van de 6e eeuw werd het Perzische rijk onder de Sassanidische dynastie door Khosrow I in vier kwarten verdeeld, waarvan het westelijke, genaamd Khvārvarān, het grootste deel van het moderne Irak omvatte, en onderverdeeld in de provincies Mishān, Asoristān (Assur) en Adiabene. en lagere media.Asōristān, Midden-Perzisch "land Assyrië", was de hoofdstad van het Sassanidenrijk en heette Dil-ī Ērānshahr, wat "Hart van Iran " betekent.^[46] De stad Ctesiphon diende als hoofdstad van zowel het Parthische als het Sassanidenrijk en was enige tijd de grootste stad ter wereld.^[47] De belangrijkste taal die door het Assyrische volk werd gesproken was het Oost-Aramees, dat nog steeds overleeft onder de Assyriërs, waarbij de lokale Syrische taal een belangrijk voertuig werd voor het Syrische christendom .Asōristān was grotendeels identiek aan het oude Mesopotamië.^[48]Er was een aanzienlijke toestroom van Arabieren in de Sassanidische periode.Boven-Mesopotamië werd bekend als Al-Jazirah in het Arabisch (wat 'het eiland' betekent, verwijzend naar het 'eiland' tussen de rivieren de Tigris en de Eufraat), en Neder-Mesopotamië werd bekend als ʿIrāq-i ʿArab, wat 'de helling' betekent. van de Arabieren".De term Irak wordt in de middeleeuwse Arabische bronnen veel gebruikt voor het gebied in het midden en zuiden van de moderne republiek als geografische term in plaats van als politieke term.Tot 602 werd de woestijngrens van het Perzische rijk bewaakt door de Arabische Lakhmid-koningen van Al-Hirah.In dat jaar schafte Shahanshah Khosrow II Aparviz het Lakhmid-koninkrijk af en legde de grens open voor nomadeninvallen.Verder naar het noorden werd het westelijke deel begrensd door het Byzantijnse rijk .De grens volgde min of meer de moderne grens tussen Syrië en Irak en ging verder naar het noorden, tussen Nisibis (het huidige Nusaybin) als het Sassanische grensfort en Dara en Amida (het huidige Diyarbakır) dat in handen was van de Byzantijnen.