A 3. században a pártusokat a Szászánida-dinasztia követte, amely a 7. századi iszlám invázióig uralkodott Mezopotámiában.A szászánidák a 3. század folyamán meghódították a független államokat: Adiabene, Osroene, Hatra és végül Assur államokat.A 6. század közepén a Szászánida-dinasztia alatti Perzsa Birodalmat I. Khosrow négy részre osztotta, amelyek közül a nyugati, Khvārvarān a mai Irak nagy részét magába foglalta, és Mishān, Asoristān (Asszíria), Adiabene tartományokra osztotta fel. és Alsó Média.Asōristān, a közép-perzsa "Asszíria földje", a Szászáni Birodalom fővárosa volt, és Dil-ī Ērānshahrnak hívták, ami azt jelenti, hogy " Irán szíve".^[46] Ctesiphon városa a Pártus és a Szászáni Birodalom fővárosaként szolgált, és egy ideig a világ legnagyobb városa volt.^[47] Az asszír nép fő nyelve a keleti arám volt, amely máig fennmaradt az asszírok között, és a helyi szír nyelv a szír kereszténység fontos eszközévé vált.Asōristān nagyrészt azonos volt az ókori Mezopotámiával.^[48]A szászánida korszakban jelentős arab beáramlás volt.Felső-Mezopotámia arabul Al-Jazirah néven vált ismertté (a Tigris és az Eufrátesz folyók közötti "szigetre" utalva a "szigetet"), Alsó-Mezopotámiát pedig ʿIrāq-i ʿarab néven, azaz "a meredélyt" az araboktól".Az Irak kifejezést a középkori arab források széles körben használják a modern köztársaság közepén és délre fekvő területére, mint inkább földrajzi, mint politikai kifejezésre.602-ig a Perzsa Birodalom sivatagi határát Al-Hirah arab lakhmid királyai őrizték.Abban az évben Shahanshah Khosrow II Aparviz felszámolta a Lakhmid királyságot, és megnyitotta a határt a nomád betörések előtt.Északabbra a nyugati negyedet a Bizánci Birodalom határolta.A határ többé-kevésbé követte a modern szíriai-iraki határt, és észak felé haladva, Nisibis (a mai Nusaybin), mint a szászáni határerőd, valamint a bizánciak által birtokolt Dara és Amida (a mai Diyarbakır) között haladt el.