Vào thế kỷ thứ 3 CN, người Parthia lần lượt được kế vị bởi triều đại Sassanid, triều đại cai trị Lưỡng Hà cho đến cuộc xâm lược của người Hồi giáo vào thế kỷ thứ 7.Người Sassanids đã chinh phục các bang độc lập Adiabene, Osroene, Hatra và cuối cùng là Assur trong thế kỷ thứ 3.Vào giữa thế kỷ thứ 6, Đế chế Ba Tư dưới triều đại Sassanid bị Khosrow I chia thành bốn phần, trong đó phần phía tây, được gọi là Khvārvarān, bao gồm hầu hết Iraq hiện đại, và được chia thành các tỉnh Mishān, Asoristān (Assyria), Adiabene và Lower Media.Asōristān, "vùng đất Assyria" trong tiếng Ba Tư Trung cổ, là tỉnh thủ phủ của Đế quốc Sasanian và được gọi là Dil-ī Ērānshahr, có nghĩa là "Trái tim của Iran ".^[46] Thành phố Ctesiphon từng là thủ đô của cả Đế chế Parthia và Sasanian, và có thời gian là thành phố lớn nhất thế giới.^[47] Ngôn ngữ chính được người Assyria sử dụng là tiếng Aramaic phương Đông vẫn còn tồn tại trong số những người Assyria, với ngôn ngữ Syriac địa phương trở thành một phương tiện quan trọng cho Kitô giáo Syriac.Asōristān phần lớn giống với Lưỡng Hà cổ đại.^[48]Có một lượng lớn người Ả Rập đổ vào trong thời kỳ Sassanid.Thượng Mesopotamia được biết đến với cái tên Al-Jazirah trong tiếng Ả Rập (có nghĩa là "Đảo" liên quan đến "hòn đảo" giữa sông Tigris và Euphrates), và Hạ Mesopotamia được gọi là ʿIrāq-i ʿArab, có nghĩa là "vách đá". của người Ả Rập".Thuật ngữ Iraq được sử dụng rộng rãi trong các nguồn tiếng Ả Rập thời trung cổ để chỉ khu vực ở trung tâm và phía nam của nước cộng hòa hiện đại như một thuật ngữ địa lý hơn là một thuật ngữ chính trị.Cho đến năm 602, biên giới sa mạc của Đế quốc Ba Tư vẫn được bảo vệ bởi các vị vua Lakhmid Ả Rập của Al-Hirah.Vào năm đó, Shahanshah Khosrow II Aparviz đã bãi bỏ vương quốc Lakhmid và mở cửa biên giới cho các cuộc xâm lược của dân du mục.Xa hơn về phía bắc, khu vực phía tây được bao bọc bởi Đế quốc Byzantine .Biên giới ít nhiều đi theo biên giới Syria-Iraq hiện đại và tiếp tục đi về phía bắc, đi qua giữa Nisibis (Nusaybin hiện đại) là pháo đài biên giới Sassanian và Dara và Amida (Diyarbakır hiện đại) do người Byzantine nắm giữ.