ภายหลังรัชสมัยของพระเจ้าติโลกราช อาณาจักรล้านนาต้องเผชิญกับความขัดแย้งภายในซึ่งทำให้ความสามารถในการป้องกันอำนาจเพื่อนบ้านที่เพิ่มสูงขึ้นลดน้อยลงพวกฉานซึ่งครั้งหนึ่งอยู่ภายใต้การควบคุมของล้านนาที่ติโลกราชสถาปนาขึ้น ได้รับเอกราชพญาแก้ว หลานชายของติโลกราชและหนึ่งในผู้ปกครองล้านนาที่เข้มแข็งคนสุดท้ายพยายามบุก กรุงศรีอยุธยา ในปี พ.ศ. 2050 แต่ถูกขับไล่เมื่อถึงปี พ.ศ. 2056 รามาธิบดีที่ 2 แห่งกรุงศรีอยุธยาได้ไล่ลำปางออก และในปี พ.ศ. 2066 ล้านนาสูญเสียอิทธิพลในรัฐเชียงตุงเนื่องจากการแย่งชิงอำนาจพระเจ้าเกตุเกล้าราชโอรสของแก้วต้องเผชิญกับความวุ่นวายในรัชสมัยของพระองค์เขาถูกโค่นล้มโดยลูกชายของเขา ท้าวสายคำ ในปี 1538 และได้รับการบูรณะในปี 1543 แต่ต้องเผชิญกับความท้าทายทางจิตและถูกประหารชีวิตในปี 1545 ลูกสาวของเขา จิรประภา สืบทอดต่อจากเขาอย่างไรก็ตาม เมื่อล้านนาอ่อนแอลงจากความขัดแย้งภายใน ทั้งอยุธยาและ พม่า จึงมองเห็นโอกาสในการพิชิตในที่สุดจิรประภาก็ถูกบังคับให้ทำให้ล้านนาเป็นรัฐสาขาของกรุงศรีอยุธยาหลังจากการรุกรานหลายครั้งพ.ศ. 2089 จิรประภาสละราชสมบัติ และเจ้าชายไชยเศรษฐาแห่ง ล้านช้าง ขึ้นเป็นผู้ปกครอง ถือเป็นยุคที่ล้านนาอยู่ภายใต้การปกครองของกษัตริย์ลาวหลังจากย้ายพระแก้วมรกตอันเป็นที่เคารพจากเชียงใหม่ไปหลวงพระบางแล้ว ไชยเศรษฐาก็กลับมายังล้านช้างบัลลังก์ล้านนาจึงตกเป็นของเมกุฏิซึ่งเป็นหัวหน้าเผ่าฉานที่เกี่ยวข้องกับมังรายการครองราชย์ของพระองค์เป็นเรื่องที่ถกเถียงกัน เนื่องจากหลายคนเชื่อว่าพระองค์ไม่คำนึงถึงประเพณีที่สำคัญของล้านนาความเสื่อมถอยของราชอาณาจักรมีลักษณะเฉพาะจากทั้งความขัดแย้งภายในและแรงกดดันจากภายนอก ส่งผลให้อำนาจและอิทธิพลในภูมิภาคลดน้อยลง