หลังจากประสบความสำเร็จที่ ชานเซลเลอร์สวิลล์ ในรัฐเวอร์จิเนียในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2406 ลีได้นำกองทัพของเขาผ่านหุบเขาเชนันโดอาห์เพื่อเริ่มการรุกรานทางเหนือครั้งที่สอง - แคมเปญเกตตีสเบิร์กด้วยกำลังใจของกองทัพ ลีตั้งใจที่จะเปลี่ยนจุดสนใจของการรณรงค์ในช่วงฤดูร้อนจากเวอร์จิเนียตอนเหนือที่ถูกทำลายล้างด้วยสงคราม และหวังว่าจะโน้มน้าวนักการเมืองภาคเหนือให้ยกเลิกการดำเนินคดีในสงครามโดยการเจาะลึกไปถึงแฮร์ริสเบิร์ก เพนซิลเวเนีย หรือแม้แต่ฟิลาเดลเฟียพลตรีโจเซฟ ฮุกเกอร์กระตุ้นโดยประธานาธิบดีอับราฮัม ลินคอล์น เคลื่อนทัพตามล่า แต่ถูกปลดออกจากการบังคับบัญชาเพียงสามวันก่อนการสู้รบและถูกแทนที่ด้วยมี้ดองค์ประกอบของกองทัพทั้งสองปะทะกันครั้งแรกที่เกตตีสเบิร์กเมื่อวันที่ 1 กรกฎาคม พ.ศ. 2406 ขณะที่ลีรวมกำลังกองกำลังของเขาอย่างเร่งด่วนที่นั่น โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อเข้าปะทะกับกองทัพสหภาพและทำลายมันสันเขาต่ำไปทางตะวันตกเฉียงเหนือของเมืองได้รับการปกป้องในขั้นต้นโดยกองทหารม้าของสหภาพภายใต้นายพลจัตวา จอห์น บูฟอร์ด และในไม่ช้าก็เสริมด้วยกองทหารราบของสหภาพสองกองอย่างไรก็ตาม กองทหารสหพันธรัฐขนาดใหญ่สองกองเข้าโจมตีพวกเขาจากทางตะวันตกเฉียงเหนือและทางเหนือ พังทลายแนวสหภาพที่พัฒนาอย่างเร่งรีบ ส่งกองทหารรักษาการณ์ถอยทัพไปตามถนนในเมืองไปยังเนินเขาทางใต้ในวันที่สองของการรบ กองทัพทั้งสองส่วนใหญ่ได้รวมตัวกันแนวยูเนี่ยนถูกจัดวางในรูปแบบการป้องกันที่มีลักษณะคล้ายเบ็ดตกปลาในช่วงบ่ายของวันที่ 2 กรกฎาคม ลีได้เปิดฉากโจมตีอย่างรุนแรงที่ปีกซ้ายของสหภาพ และการต่อสู้อันดุเดือดก็โหมกระหน่ำที่ Little Round Top, Wheatfield, Devil's Den และ Peach Orchardทางด้านขวาของสหภาพ การประท้วงของฝ่ายสัมพันธมิตรได้ลุกลามไปสู่การโจมตีเต็มรูปแบบบนเนินคัลป์และเนินสุสานทั่วทั้งสนามรบ แม้จะสูญเสียครั้งใหญ่ แต่ฝ่ายป้องกันของสหภาพก็ยังคงยืนหยัดในแนวรบของตนในวันที่สามของการสู้รบ การต่อสู้กลับมาดำเนินต่อไปบน Culp's Hill และการสู้รบของทหารม้าก็โหมกระหน่ำไปทางทิศตะวันออกและทิศใต้ แต่เหตุการณ์หลักคือการโจมตีของทหารราบอย่างน่าทึ่งโดยพันธมิตร 12,500 นายต่อศูนย์กลางของแนวสหภาพบน Cemetery Ridge หรือที่เรียกว่า Pickett's Charge .การโจมตีดังกล่าวถูกขับไล่ด้วยปืนไรเฟิลของสหภาพและการยิงปืนใหญ่ ทำให้กองทัพสัมพันธมิตรสูญเสียไปอย่างมากลีนำกองทัพของเขาล่าถอยอย่างทรมานกลับไปยังเวอร์จิเนียทหารระหว่าง 46,000 ถึง 51,000 นายจากทั้งสองกองทัพได้รับบาดเจ็บในการสู้รบสามวัน ซึ่งถือเป็นค่าใช้จ่ายที่แพงที่สุดในประวัติศาสตร์สหรัฐฯเมื่อวันที่ 19 พฤศจิกายน ประธานาธิบดีลินคอล์นใช้พิธีอุทิศสุสานแห่งชาติเกตตีสเบิร์กเพื่อเป็นเกียรติแก่ทหารสหภาพที่เสียชีวิตและกำหนดวัตถุประสงค์ของสงครามใหม่ในสุนทรพจน์ที่เมืองเกตตีสเบิร์กอันเก่าแก่ของเขา