Në shekullin e 3-të të erës sonë, parthianët u pasuan nga dinastia Sasanid, e cila sundoi Mesopotaminë deri në pushtimin islamik të shekullit të 7-të.Sasanidët pushtuan shtetet e pavarura të Adiabene, Osroene, Hatra dhe më në fund Assur gjatë shekullit të 3-të.Në mesin e shekullit të 6-të Perandoria Persiane nën dinastinë Sasanide u nda nga Khosrow I në katër lagje, nga të cilat ajo perëndimore, e quajtur Khvārvarān, përfshinte pjesën më të madhe të Irakut modern dhe u nda në provincat e Mishān, Asoristan (Asiria), Adiabene. dhe Media e Ulët.Asōristān, Persia e Mesme "toka e Asirisë", ishte provinca e kryeqytetit të Perandorisë Sasaniane dhe quhej Dil-ī Ērānshahr, që do të thotë "Zemra e Iranit ".^[46] Qyteti i Ctesiphon shërbeu si kryeqyteti i Perandorisë Parthiane dhe Sasanian dhe ishte për ca kohë qyteti më i madh në botë.^[47] Gjuha kryesore e folur nga populli asirian ishte aramaishtja lindore e cila ende mbijeton në mesin e asirianëve, me gjuhën siriane lokale duke u bërë një mjet i rëndësishëm për krishterimin sirian.Asōristān ishte kryesisht identik me Mesopotaminë e lashtë.^[48]Pati një fluks të konsiderueshëm arabësh në periudhën Sasanid.Mesopotamia e Epërme u bë e njohur si Al-Jazirah në arabisht (që do të thotë "Ishulli" në lidhje me "ishullin" midis lumenjve Tigër dhe Eufrat), dhe Mesopotamia e Poshtme u bë e njohur si ʿIrāq-i ʿArab, që do të thotë "skarponi". të arabëve”.Termi Irak përdoret gjerësisht në burimet arabe mesjetare për zonën në qendër dhe në jug të republikës moderne si një term gjeografik dhe jo politik.Deri në vitin 602, kufiri i shkretëtirës së Perandorisë Persiane ishte ruajtur nga mbretërit arabë Lakhmid të Al-Hirah.Në atë vit, Shahanshah Khosrow II Aparvizi shfuqizoi mbretërinë Lakhmid dhe hapi kufirin për inkursionet nomade.Më në veri, lagja perëndimore kufizohej nga Perandoria Bizantine .Kufiri pak a shumë ndoqi kufirin modern Siri-Irak dhe vazhdoi drejt veriut, duke kaluar midis Nisibis (Nusajbina e sotme) si kalaja kufitare Sasaniane dhe Dara dhe Amida (Dijarbakır moderne) të mbajtura nga bizantinët.