300-luvulla jKr parthialaisia ​​seurasi puolestaan ​​Sassanidi-dynastia, joka hallitsi Mesopotamiaa 700-luvun islamilaisten hyökkäykseen saakka.Sassanidit valloittivat itsenäiset valtiot Adiabene, Osroene, Hatra ja lopulta Assur 3. vuosisadalla.Khosrow I jakoi Sassanidi-dynastian alaisen Persian valtakunnan 600-luvun puolivälissä neljään osaan, joista läntinen, nimeltään Khvārvarān, sisälsi suurimman osan nykyaikaisesta Irakista ja jakautui Mishānin, Asoristanin (Assyria) ja Adiabenen provinsseihin. ja Lower Media.Asōristān, Keski-Persian "Assyrian maa", oli Sasanian valtakunnan pääkaupunki, ja sitä kutsuttiin Dil-ī Ērānshahriksi, mikä tarkoittaa " Iranin sydäntä".^[46] Ctesiphonin kaupunki toimi sekä Parthian että Sasanian valtakunnan pääkaupunkina ja oli jonkin aikaa maailman suurin kaupunki.^[47] Assyrialaisten puhumana pääkieli oli itäaramea, joka säilyy edelleen assyrialaisten keskuudessa, ja paikallisesta syyrialaiskielestä on tulossa tärkeä väline syyrialaisen kristinuskon keskuudessa.Asōristān oli suurelta osin identtinen muinaisen Mesopotamian kanssa.^[48]Sassanidikaudella oli huomattava arabeja.Ylä-Mesopotamia tuli tunnetuksi arabiaksi nimellä Al-Jazirah (tarkoittaa "saaria" viitaten "saariin" Tigris- ja Eufrat-jokien välillä), ja Ala-Mesopotamia tuli tunnetuksi nimellä ʿIrāq-i ʿArab, mikä tarkoittaa "kaltevuutta". arabeista".Termiä Irak käytetään laajalti keskiaikaisissa arabialaisissa lähteissä nykyisen tasavallan keskustassa ja eteläpuolella olevasta alueesta maantieteellisenä terminä eikä poliittisena terminä.Vuoteen 602 asti Persian valtakunnan aavikkorajaa vartioivat Al-Hiran arabien lakhmidien kuninkaat.Tuona vuonna Shahanshah Khosrow II Aparviz lakkautti Lakhmidin valtakunnan ja avasi rajan paimentolaisten hyökkäyksille.Pohjoisempana läntistä korttelia rajoitti Bysantin valtakunta .Raja seurasi enemmän tai vähemmän nykyaikaista Syyrian ja Irakin rajaa ja jatkui pohjoiseen kulkien Nisibisin (nykyaikainen Nusaybin) Sassanian rajalinnoituksena ja Bysantin hallussa pitämän Daran ja Amidan (nykyaikainen Diyarbakır) välillä.