Τον 3ο αιώνα μ.Χ., οι Πάρθοι διαδέχθηκαν με τη σειρά τους η δυναστεία των Σασσανιδών, η οποία κυβέρνησε τη Μεσοποταμία μέχρι την ισλαμική εισβολή του 7ου αιώνα.Οι Σασσανίδες κατέκτησαν τα ανεξάρτητα κράτη της Adiabene, Osroene, Hatra και τελικά Assur κατά τον 3ο αιώνα.Στα μέσα του 6ου αιώνα η Περσική Αυτοκρατορία υπό τη δυναστεία των Σασσανιδών χωρίστηκε από τον Khosrow I σε τέσσερα τέταρτα, εκ των οποίων η δυτική, που ονομαζόταν Khvārvarān, περιλάμβανε το μεγαλύτερο μέρος του σύγχρονου Ιράκ και υποδιαιρέθηκε σε επαρχίες Mishān, Asoristān (Ασσυρία), Adiabene. και Lower Media.Το Asōristān, η Μέση Περσική «γη της Ασσυρίας», ήταν η πρωτεύουσα επαρχία της Σασανικής Αυτοκρατορίας και ονομαζόταν Dil-ī Ērānshahr, που σημαίνει «Καρδιά του Ιράν ».^[46] Η πόλη της Κτησιφώνας χρησίμευσε ως πρωτεύουσα τόσο της Αυτοκρατορίας των Πάρθων όσο και της Σασάνιας και ήταν για κάποιο διάστημα η μεγαλύτερη πόλη στον κόσμο.^[47] Η κύρια γλώσσα που ομιλούνταν από τον Ασσύριο λαό ήταν η Ανατολική Αραμαϊκή που εξακολουθεί να επιβιώνει μεταξύ των Ασσυρίων, με την τοπική Συριακή γλώσσα να γίνεται σημαντικό όχημα για τον Συριακό Χριστιανισμό .Το Asōristān ήταν σε μεγάλο βαθμό πανομοιότυπο με την αρχαία Μεσοποταμία.^[48]Υπήρξε μια σημαντική εισροή Αράβων κατά την περίοδο των Σασσανιδών.Η Άνω Μεσοποταμία έγινε γνωστή ως Al-Jazirah στα αραβικά (που σημαίνει "το νησί" σε σχέση με το "νησί" μεταξύ των ποταμών Τίγρη και Ευφράτη), και η Κάτω Μεσοποταμία έγινε γνωστή ως ʿIrāq-i ʿArab, που σημαίνει "το σκάψιμο των Αράβων».Ο όρος Ιράκ χρησιμοποιείται ευρέως στις μεσαιωνικές αραβικές πηγές για την περιοχή στο κέντρο και νότια της σύγχρονης δημοκρατίας ως γεωγραφικός και όχι πολιτικός όρος.Μέχρι το 602, τα σύνορα της ερήμου της Περσικής Αυτοκρατορίας φυλάσσονταν από τους Άραβες Λαχμίδες βασιλιάδες της Αλ-Χίρα.Εκείνο το έτος, ο Shahanshah Khosrow II Aparviz κατήργησε το βασίλειο των Lakhmid και άνοιξε τα σύνορα σε επιδρομές νομάδων.Βορειότερα, η δυτική συνοικία οριοθετήθηκε από τη Βυζαντινή Αυτοκρατορία .Τα σύνορα λίγο-πολύ ακολουθούσαν τα σύγχρονα σύνορα Συρίας-Ιράκ και συνέχιζαν προς τα βόρεια, περνώντας μεταξύ της Νισίμπις (σημερινή Νουσαϊμπίν) ως συνοριακό φρούριο της Σασσανίας και της Ντάρας και της Αμίντα (σημερινό Ντιγιαρμπακίρ) που κατείχαν οι Βυζαντινοί.