I det 3. århundrede e.Kr. blev partherne igen efterfulgt af sassaniddynastiet, som regerede Mesopotamien indtil den islamiske invasion i det 7. århundrede.Sassaniderne erobrede de uafhængige stater Adiabene, Osroene, Hatra og endelig Assur i løbet af det 3. århundrede.I midten af ​​det 6. århundrede blev det persiske imperium under Sassanid-dynastiet opdelt af Khosrow I i fire kvarterer, hvoraf det vestlige, kaldet Khvārvarān, omfattede det meste af det moderne Irak og underinddelt til provinserne Mishān, Asoristān (Assyrien), Adiabene og lavere medier.Asōristān, mellempersisk "Assyriens land", var hovedstadsprovinsen i det sasaniske imperium og blev kaldt Dil-ī Ērānshahr, hvilket betyder " Irans hjerte".^[46] Byen Ctesiphon tjente som hovedstad i både det parthiske og sasaniske imperium, og var i nogen tid den største by i verden.^[47] Det primære sprog, som det assyriske folk talte, var østaramæisk, som stadig overlever blandt assyrerne, hvor det lokale syriske sprog blev et vigtigt redskab for syrisk kristendom .Asōristān var stort set identisk med det gamle Mesopotamien.^[48]Der var en betydelig tilstrømning af arabere i sassanidperioden.Øvre Mesopotamien blev kendt som Al-Jazirah på arabisk (som betyder "Øen" med henvisning til "øen" mellem Tigris og Eufrat-floderne), og Nedre Mesopotamien blev kendt som ʿIrāq-i ʿArab, hvilket betyder "skråningen af araberne".Udtrykket Irak er meget brugt i de middelalderlige arabiske kilder for området i midten og syd for den moderne republik som et geografisk snarere end et politisk udtryk.Indtil 602 var Perserrigets ørkengrænse blevet bevogtet af de arabiske Lakhmid-konger af Al-Hirah.I det år afskaffede Shahanshah Khosrow II Aparviz Lakhmid-kongeriget og åbnede grænsen for nomadeindfald.Længere mod nord var det vestlige kvarter afgrænset af Det Byzantinske Rige .Grænsen fulgte mere eller mindre den moderne Syrien-Irak-grænse og fortsatte nordpå, idet den passerede mellem Nisibis (moderne Nusaybin) som den sassanske grænsefæstning og Dara og Amida (moderne Diyarbakır) holdt af byzantinerne.