Ve 3. století n. l. byli Parthové zase následováni dynastií Sassanidů, která vládla Mezopotámii až do islámské invaze v 7. století.Sassanidové si během 3. století podmanili nezávislé státy Adiabene, Osroene, Hatra a nakonec Assur.století byla perská říše pod dynastií Sassanidů rozdělena Khosrowem I. na čtyři čtvrti, z nichž západní, nazývaná Khvārvarān, zahrnovala většinu moderního Iráku, a dále rozdělena na provincie Mishān, Asoristān (Asýrie), Adiabene a Dolní média.Asōristān, středoperská „země Asýrie“, byla hlavní provincií Sasánovské říše a nazývala se Dil-ī Ērānshahr, což znamená „srdce Íránu “.^[46] Město Ktésifón sloužilo jako hlavní město Parthské i Sásánovské říše a nějakou dobu bylo největším městem na světě.^[47] Hlavním jazykem, kterým asyrští lidé mluvili, byla východní aramejština, která stále přežívá mezi Asyřany, přičemž místní syrský jazyk se stává důležitým prostředkem pro syrské křesťanství .Asōristān byl do značné míry totožný se starověkou Mezopotámií.^[48]V období Sassanidů došlo k podstatnému přílivu Arabů.Horní Mezopotámie začala být známá jako Al-Jazirah v arabštině (což znamená „ostrov“ v odkazu na „ostrov“ mezi řekami Tigris a Eufrat) a Dolní Mezopotámie se stala známou jako ʿIrāq-i ʿArab, což znamená „sráz“. Arabů“.Termín Irák je široce používán ve středověkých arabských zdrojích pro oblast ve středu a na jihu moderní republiky jako geografický spíše než politický termín.Až do roku 602 byla pouštní hranice Perské říše střežena arabskými Lakhmidskými králi Al-Hirah.V tom roce Shahanshah Khosrow II Aparviz zrušil Lakhmidské království a otevřel hranice nomádským invazím.Dál na severu byla západní čtvrť ohraničena Byzantskou říší .Hranice víceméně sledovala moderní syrsko-iráckou hranici a pokračovala na sever, procházela mezi Nisibis (moderní Nusaybin) jako sassanská pohraniční pevnost a Dara a Amida (moderní Diyarbakır) v držení Byzantinců.