Noong ika-3 siglo CE, ang mga Parthia ay hinalinhan naman ng dinastiyang Sassanid, na namuno sa Mesopotamia hanggang sa pagsalakay ng Islam noong ika-7 siglo.Sinakop ng mga Sassanid ang mga independiyenteng estado ng Adiabene, Osroene, Hatra at sa wakas ng Assur noong ika-3 siglo.Noong kalagitnaan ng ika-6 na siglo, ang Imperyo ng Persia sa ilalim ng dinastiyang Sassanid ay hinati ni Khosrow I sa apat na bahagi, kung saan ang kanluran, na tinatawag na Khvārvarān, ay kinabibilangan ng karamihan sa modernong Iraq, at nahahati sa mga lalawigan ng Mishān, Asoristān (Assyria), Adiabene at Lower Media.Ang Asōristān, Gitnang Persian na "lupain ng Assyria", ay ang kabisera ng lalawigan ng Sasanian Empire at tinawag na Dil-ī Ērānshahr, na nangangahulugang "Puso ng Iran ".^[46] Ang lungsod ng Ctesiphon ay nagsilbing kabisera ng parehong Parthian at Sasanian Empire, at sa loob ng ilang panahon ay ang pinakamalaking lungsod sa mundo.^[47] Ang pangunahing wikang sinasalita ng mga taong Assyrian ay Eastern Aramaic na nananatili pa rin sa mga Assyrian, na ang lokal na wikang Syriac ay naging isang mahalagang sasakyan para sa Syriac Christianity .Ang Asōristān ay halos kapareho ng sinaunang Mesopotamia.^[48]Nagkaroon ng malaking pagdagsa ng mga Arabo sa panahon ng Sassanid.Ang Upper Mesopotamia ay nakilala bilang Al-Jazirah sa Arabic (nangangahulugang "Ang Isla" sa pagtukoy sa "isla" sa pagitan ng mga ilog ng Tigris at Euphrates), at ang Lower Mesopotamia ay nakilala bilang ʿIrāq-i ʿArab, ibig sabihin ay "ang escarpment ng mga Arabo".Ang terminong Iraq ay malawakang ginagamit sa medyebal na Arabic na pinagmumulan para sa lugar sa gitna at timog ng modernong republika bilang isang heyograpi sa halip na isang terminong pampulitika.Hanggang 602, ang disyerto na hangganan ng Persian Empire ay binabantayan ng mga Arab Lakhmid na hari ng Al-Hirah.Sa taong iyon, inalis ni Shahanshah Khosrow II Aparviz ang kaharian ng Lakhmid at inilagay ang hangganan para sa mga pagsalakay ng nomad.Sa mas malayong hilaga, ang kanlurang bahagi ay napapaligiran ng Byzantine Empire .Ang hangganan ay higit pa o mas kaunti ay sumunod sa modernong hangganan ng Syria-Iraq at nagpatuloy pahilaga, na dumadaan sa pagitan ng Nisibis (modernong Nusaybin) bilang kuta ng hangganan ng Sassanian at Dara at Amida (modernong Diyarbakır) na hawak ng mga Byzantine.