การล้อมวิกส์เบิร์ก (18 พฤษภาคม - 4 กรกฎาคม พ.ศ. 2406) ถือเป็นปฏิบัติการทางทหารครั้งใหญ่ครั้งสุดท้ายในการรณรงค์วิกส์เบิร์กของสงครามกลางเมืองอเมริกาในการซ้อมรบหลายครั้ง พล.ต. ยูลิสซิส เอส. แกรนท์ และกองทัพของเขาแห่งเทนเนสซีข้ามแม่น้ำมิสซิสซิปปี้และขับไล่กองทัพสมาพันธรัฐมิสซิสซิปปี้ ซึ่งนำโดย พล.ท. จอห์น ซี. เพมเบอร์ตัน เข้าสู่แนวป้องกันโดยรอบ เมืองป้อมปราการวิกส์เบิร์ก รัฐมิสซิสซิปปี้วิกส์เบิร์กเป็นฐานที่มั่นสำคัญของสมาพันธรัฐสุดท้ายบนแม่น้ำมิสซิสซิปปี้ดังนั้นการยึดได้จึงเสร็จสิ้นส่วนที่สองของยุทธศาสตร์ภาคเหนือ แผนอนาคอนด้าเมื่อการโจมตีครั้งใหญ่สองครั้งต่อป้อมปราการของฝ่ายสัมพันธมิตรในวันที่ 19 และ 22 พฤษภาคม ถูกขับไล่โดยมีผู้เสียชีวิตจำนวนมาก แกรนท์จึงตัดสินใจปิดล้อมเมืองโดยเริ่มตั้งแต่วันที่ 25 พฤษภาคม หลังจากยึดไว้นานกว่าสี่สิบวัน โดยที่เสบียงของพวกเขาเกือบจะหมดลง กองทหารก็ยอมจำนน ในวันที่ 4 กรกฎาคม การสิ้นสุดการทัพวิกส์เบิร์กที่ประสบความสำเร็จได้ลดทอนความสามารถของสมาพันธรัฐในการรักษาความพยายามในการทำสงครามลงอย่างมากการกระทำนี้เมื่อรวมกับการยอมจำนนแม่น้ำพอร์ตฮัดสันต่อพล.ต. นาธาเนียล พี. แบงก์ส เมื่อวันที่ 9 กรกฎาคม ส่งผลให้กองกำลังพันธมิตรควบคุมแม่น้ำมิสซิสซิปปี้และจะยึดแม่น้ำมิสซิสซิปปี้ไว้ได้ตลอดช่วงที่เหลือของความขัดแย้งการยอมจำนนของฝ่ายสัมพันธมิตรเมื่อวันที่ 4 กรกฎาคม พ.ศ. 2406 บางครั้งก็ได้รับการพิจารณา รวมกับความพ่ายแพ้ของนายพลโรเบิร์ต อี. ลีที่ เกตตีสเบิร์ก โดยพลตรีจอร์จ มี้ด ในวันก่อนหน้า ซึ่งเป็นจุดเปลี่ยนของสงครามตัดแผนกทรานส์-มิสซิสซิปปี้ (ประกอบด้วยรัฐอาร์คันซอ เท็กซัส และส่วนหนึ่งของหลุยเซียน่า) ออกจากส่วนอื่นๆ ของสมาพันธรัฐ ส่งผลให้สมาพันธ์แบ่งออกเป็นสองส่วนอย่างมีประสิทธิผลตลอดช่วงที่เหลือของสงครามลินคอล์นเรียกวิกส์เบิร์กว่า "กุญแจสู่สงคราม"^[59]