Gjatë periudhës bizantine (duke filluar nga viti 390 e.s.), rajoni më parë pjesë e Perandorisë Romake u dominua nga krishterimi nën sundimin bizantin. Ky ndryshim u përshpejtua nga fluksi i pelegrinëve të krishterë dhe ndërtimi i kishave në vendet biblike.^[123] Murgjit gjithashtu luajtën një rol në konvertimin e paganëve vendas duke krijuar manastire pranë vendbanimeve të tyre.^[124]Komuniteti hebre në Palestinë u përball me rënie, duke humbur statusin e tij të shumicës në shekullin e katërt.^[125] Kufizimet për hebrenjtë u rritën, duke përfshirë ndalimet për ndërtimin e vendeve të reja të adhurimit, mbajtjen e posteve publike dhe zotërimin e skllevërve të krishterë.^[126] Udhëheqja hebraike, duke përfshirë zyrën Nasi dhe Sanhedrin, u shpërbë në vitin 425, me qendrën hebraike në Babiloni që u ngrit në rëndësi më pas.^[123]Shekujt 5 dhe 6 panë revolta samaritane kundër sundimit bizantin, të cilat u shtypën, duke zvogëluar ndikimin samaritan dhe duke përforcuar dominimin e krishterë.^[127] Të dhënat e konvertimeve hebreje dhe samaritane në krishterim gjatë kësaj periudhe janë të kufizuara dhe kryesisht u përkasin individëve dhe jo komuniteteve.^[128]Në vitin 611, Khosrow II i Persisë Sasanide , i ndihmuar nga forcat çifute, pushtoi dhe pushtoi Jerusalemin.^[129] Kapja përfshinte kapjen e "Kryqit të Vërtetë".Nehemia ben Hushiel u emërua guvernator i Jerusalemit.Në vitin 628, pas një traktati paqeje me bizantinët, Kavadi II ua ktheu Bizantinëve Palestinën dhe Kryqin e Vërtetë.Kjo çoi në një masakër të hebrenjve në Galile dhe Jerusalem nga Herakliu , i cili gjithashtu rinovoi ndalimin e hyrjes së hebrenjve në Jerusalem.^[130]