Kontrolli i Perandorisë Parthiane mbi Mesopotaminë, një rajon kyç në Lindjen e Afërt të lashtë, filloi në mesin e shekullit II pes me pushtimet e Mithridates I të Partisë.Kjo periudhë shënoi një ndryshim të rëndësishëm në peizazhin politik dhe kulturor të Mesopotamisë, duke kaluar nga ndikimi helenistik në atë parthian.Mithridates I, i cili mbretëroi nga viti 171-138 pes, vlerësohet me zgjerimin e territorit parthian në Mesopotami.Ai pushtoi Seleukinë në vitin 141 pes, një moment kyç që sinjalizoi rënien e fuqisë seleukide dhe ngritjen e dominimit parthian në rajon.Kjo fitore ishte më shumë se një sukses ushtarak;ai përfaqësonte ndryshimin e ekuilibrit të fuqisë nga grekët te parthianët në Lindjen e Afërt.Nën sundimin parthian, Mesopotamia u bë një rajon vendimtar për tregtinë dhe shkëmbimin kulturor.Perandoria Parthiane, e njohur për tolerancën dhe diversitetin kulturor, lejoi që fetë dhe kulturat e ndryshme të lulëzojnë brenda kufijve të saj.Mesopotamia, me historinë e saj të pasur dhe vendndodhjen strategjike, luajti një rol të rëndësishëm në këtë shkrirje kulturore.Mesopotamia nën sundimin parthian pa një shkrirje të elementeve kulturore greke dhe persiane, të dukshme në art, arkitekturë dhe prerje monedhash.Kjo sintezë kulturore ishte një dëshmi e aftësisë së Perandorisë Parthiane për të integruar ndikime të ndryshme duke ruajtur identitetin e saj.Në fillim të shekullit të 2-të të erës sonë, perandori Trajan i Romës udhëhoqi një pushtim në Parthi, duke pushtuar me sukses Mesopotaminë dhe duke e kthyer atë në një provincë perandorake romake.Megjithatë, ky kontroll romak ishte jetëshkurtër, pasi pasardhësi i Trajanit, Hadriani, ia ktheu Mesopotamisë parthinëve menjëherë pas.Gjatë kësaj periudhe, krishterimi filloi të përhapet në Mesopotami, pasi arriti në rajon në shekullin e I të erës sonë.Siria romake, në veçanti, u shfaq si një pikë qendrore për krishterimin e ritit lindor dhe traditën letrare siriane, duke treguar një ndryshim të rëndësishëm në peizazhin fetar të zonës.Ndërkohë, praktikat tradicionale fetare sumerio-akadiane filluan të zbeheshin, duke shënuar fundin e një epoke.Përdorimi i shkrimit kuneiform, sistemi antik i shkrimit, gjithashtu pati rënie.Pavarësisht nga këto ndryshime kulturore, perëndia kombëtare asiriane Ashur vazhdoi të nderohej në qytetin e tij të lindjes, me tempuj kushtuar atij deri në shekullin e 4-të të erës sonë.^[45] Kjo sugjeron një nderim të vazhdueshëm për disa aspekte të traditave të lashta fetare të rajonit mes rritjes së sistemeve më të reja të besimit.