Po oblężeniu Rodos w 1526 roku Sulejman odbył drugą wyprawę, mającą na celu podbicie całych Węgier.Mniej więcej w połowie lipca młody król opuścił Budę, zdecydowany „albo odeprzeć najeźdźców, albo zostać zmiażdżonym raz na zawsze”.Ludwik popełnił błąd taktyczny, próbując powstrzymać armię osmańską w bitwie na otwartym polu ze średniowieczną armią, przy niewystarczającej broni palnej i przestarzałej taktyce.29 sierpnia 1526 roku Ludwik poprowadził swoje siły przeciwko Sulejmanowi w katastrofalnej bitwie pod Mohaczem.Armia węgierska została otoczona przez kawalerię osmańską w ruchu szczypcowym, a w centrum węgierscy ciężcy rycerze i piechota zostali odparci i ponieśli ciężkie straty, zwłaszcza z powodu dobrze rozmieszczonych armat osmańskich oraz dobrze uzbrojonych i wyszkolonych muszkieterów janczarów.Prawie cała węgierska armia królewska została zniszczona na polu bitwy w ciągu prawie 2 godzin.Podczas odwrotu dwudziestoletni król zginął, spadając z konia, próbując wjechać stromym wąwozem potoku Csele.Wpadł do strumienia, a ze względu na ciężar zbroi nie mógł wstać i utonął.Ponieważ Ludwik nie miał prawowitych dzieci, Ferdynand został wybrany na jego następcę w królestwach Czech i Węgier , ale tron ​​​​węgierski został zakwestionowany przez Jana Zápolyę, który rządził obszarami królestwa podbitymi przez Turków jako klient osmański.