In de loop van de 11e en vooral de 12e eeuw werd Genua de dominante zeemacht in het westelijke Middellandse Zeegebied, terwijl de voormalige rivalen Pisa en Amalfi in belang afnamen.Genua slaagde er in die tijd (samen met Venetië) in een centrale positie te verwerven in de slavenhandel in de Middellandse Zee.Na de verovering van Antiochië op 3 mei 1098 smeedde Genua een alliantie met Bohemond van Taranto, die de heerser werd van het
Prinsdom Antiochië .Als gevolg hiervan schonk hij hun een hoofdkwartier, de kerk van San Giovanni en dertig huizen in Antiochië.Op 6 mei 1098 keerde een deel van het Genuese leger terug naar Genua met de relikwieën van Johannes de Doper, toegekend aan de Republiek Genua als onderdeel van hun beloning voor het verlenen van militaire steun aan de
Eerste Kruistocht .Veel nederzettingen in het Midden-Oosten werden aan Genua gegeven, evenals gunstige handelsverdragen.Genua smeedde later een alliantie met koning Boudewijn I van Jeruzalem (regeerde 1100–1118).Om de alliantie veilig te stellen gaf Baldwin Genua een derde van de heerschappij van Arsuf, een derde van Caesarea en een derde van de inkomsten van Acre en de haven.Bovendien zou de Republiek Genua elk jaar 300 bezants ontvangen, en een derde van Baldwins verovering elke keer dat 50 of meer Genuese soldaten zich bij zijn troepen voegden.De rol van de Republiek als maritieme macht in de regio zorgde voor veel gunstige handelsverdragen voor Genuese kooplieden.Ze kregen controle over een groot deel van de handel in het
Byzantijnse Rijk , Tripoli (Libië), het Vorstendom Antiochië,
Cilicisch Armenië en
Egypte .Niet alle koopwaar van Genua was echter zo onschadelijk, aangezien het middeleeuwse Genua een belangrijke speler in de slavenhandel werd.Hoewel Genua de vrijhandelsrechten in Egypte en Syrië behield, verloor het een deel van zijn territoriale bezittingen na Saladins campagnes in die gebieden aan het einde van de 12e eeuw.