I. Lajos központosított királyságot és gazdag kincstárat örökölt apjától.Lajos uralkodásának első éveiben keresztes hadjáratot indított a litvánok ellen, és visszaállította a királyi hatalmat Horvátországban;csapatai legyőztek egy tatár sereget, kiterjesztve hatalmát a Fekete-tenger felé.Amikor bátyját, Andrást, Calabria hercegét, I. Joanna nápolyi királynő férjét 1345-ben meggyilkolták, Lajos megvádolta a királynőt a meggyilkolásával, és külpolitikájának fő célja a megbüntetése lett.1347 és 1350 között két hadjáratot indított a Nápolyi Királyság felé. Lajos önkényes tettei és zsoldosai által elkövetett atrocitások népszerűtlenné tették uralmát Dél-Olaszországban.1351-ben minden csapatát kivonta a Nápolyi Királyságból.Lajos apjához hasonlóan abszolút hatalommal igazgatta Magyarországot, és királyi előjogokkal ruházta fel udvari embereit.Ugyanakkor az 1351-es országgyűlésen is megerősítette a magyar nemesség szabadságjogait, hangsúlyozva minden nemes egyenjogúságát.Ugyanezen az országgyűlésen bevezetett egy járulékos rendszert és egységes bérleti díjat, amelyet a parasztok fizetnek a földbirtokosoknak, és megerősítette a szabad mozgás jogát minden paraszt számára.Az 1350-es években háborút vívott a litvánok, Szerbia és az Arany Horda ellen, visszaállítva a magyar uralkodók tekintélyét a határmenti területek felett, amelyek a korábbi évtizedekben elveszítették.1358-ban arra kényszerítette a Velencei Köztársaságot, hogy mondjon le a dalmát városokról. Többször is kísérletet tett arra, hogy szuzerenitását kiterjessze Bosznia, Moldva, Havasalföld, valamint Bulgária és Szerbia egyes részei felett.Ezek az uralkodók néha hajlandóak voltak engedni neki, akár kényszer hatására, akár belső ellenfeleik elleni támogatás reményében, de Lajos uralma ezeken a vidékeken uralkodása nagy részében csak névleges volt.Az a kísérlet, hogy pogány vagy ortodox alattvalóit katolicizmusra térítse, népszerűtlenné tették a balkáni államokban.Lajos 1367-ben egyetemet alapított Pécsett, de azt két évtizeden belül bezárták, mert nem gondoskodott elegendő bevételről a fenntartására.Lajos nagybátyja halála után 1370-ben örökölte Lengyelországot . Magyarországon felhatalmazta a királyi szabadvárosokat, hogy az ügyeiket tárgyaló főbíróságba esküdteket delegáljanak, és új főbíróságot állítsanak fel.A nyugati egyházszakadás kezdetén VI. Urbán törvényes pápának ismerte el.Miután Urbán leváltotta Joannát, és Lajos rokonát, Durazzói Károlyt ültette Nápoly trónjára, Lajos segített Károlynak elfoglalni a királyságot.