בין 1258 ל-1291, האזור התמודד עם סערה כגבול בין פולשים מונגולים , המקושרים מדי פעם לצלבנים , לביןהממלוכים שלמצרים .סכסוך זה הוביל לצמצום אוכלוסייה משמעותי ולמצוקה כלכלית.הממלוכים היו ברובם ממוצא טורקי, והם נקנו בילדותם ואחר כך אומנו בלחימה.הם היו לוחמים מוערכים מאוד, שהעניקו לשליטים עצמאות של האצולה הילידית.במצרים השתלטו על הממלכה בעקבות פלישה כושלת של הצלבנים (מסע הצלב השביעי).הממלוכים השתלטו על מצרים והרחיבו את שלטונם לארץ ישראל.הסולטן הממלוכי הראשון, קוטוז, הביס את המונגולים בקרב עין ג'לוט, אך נרצח על ידי באיבארס, שירש אותו וחיסל את רוב המוצבים הצלבניים.הממלוכים שלטו בארץ ישראל עד 1516, בהתייחסו אליה כחלק מסוריה.בחברון התמודדו יהודים עם הגבלות במערת המכפלה, אתר משמעותי ביהדות, מגבלה שנמשכה עד מלחמת ששת הימים.^[146]אל-אשרף ח'ליל, סולטן ממלוכי, כבש את המעוז הצלבני האחרון בשנת 1291. הממלוכים, המשיכו במדיניות האיובית, הרסו באופן אסטרטגי אזורי חוף מצור ועד עזה כדי למנוע התקפות פוטנציאליות של הים הצלבני.הרס זה הוביל להתרוקנות ארוכת טווח וירידה כלכלית באזורים אלו.^[147]הקהילה היהודית בארץ ישראל ראתה התחדשות עם זרם של יהודים ספרדים בעקבות גירושםמספרד בשנת 1492 ורדיפות בפורטוגל בשנת 1497. תחת השלטון הממלוכי ואחר כך העות'מאני , התיישבו יהודים ספרדים אלו בעיקר באזורים עירוניים כמו צפת וירושלים, בניגוד למדינה. בעיקר הקהילה היהודית כפרית מוסטערבי.^[148]