את ארתחשסתא השלישי ירש ארתחשסתא הרביעי ארסס, שלפני שהספיק לפעול גם הורעל על ידי באגואס.עוד אומרים כי באגואס הרג לא רק את כל ילדיו של ארס, אלא רבים מנסיכי הארץ האחרים.לאחר מכן הניח באגואס את דריוש השלישי, אחיינו של ארתחשסתא הרביעי, על כס המלכות.דריוס השלישי, בעבר סטראפ ארמניה, הכריח את באגואס באופן אישי לבלוע רעל.בשנת 334 לפני הספירה, כשדריוש בדיוק הצליח להכניע שובאת מצרים , פלשו אלכסנדר וחייליו הקשוחים בקרב אסיה הקטנה.אלכסנדר הגדול (אלכסנדר השלישי ממקדון) הביס את הצבאות הפרסיים בגרניקוס (334 לפנה"ס), אחריו איסוס (333 לפנה"ס), ולבסוף בגאוגמלה (331 לפנה"ס).לאחר מכן, הוא צעד על סוסה ופרספוליס שנכנעו בתחילת 330 לפני הספירה.מפרספוליס יצא אלכסנדר צפונה לפסרגדה, שם ביקר בקברו של כורש, קבורתו של האיש שעליו שמע מהקירופדיה.דריוש השלישי נפל בשבי על ידי בסוס, הסטראפ הבקטרי שלו ובן משפחתו.כאשר אלכסנדר התקרב, בסוס ביקש מאנשיו לרצוח את דריוש השלישי ולאחר מכן הכריז על עצמו כיורשו של דריוש, כארטחסתא החמישי, לפני שנסוג למרכז אסיה כשהוא משאיר את גופתו של דריוש בדרך לעכב את אלכסנדר, שהביא אותה לפרספוליס להלוויה מכובדת.בסוס היה יוצר אז קואליציה של כוחותיו, על מנת ליצור צבא להגן מפני אלכסנדר.לפני שבסוס הספיק להתאחד במלואו עם חבריו בחלק המזרחי של האימפריה, אלכסנדר, שחשש מהסכנה שבסוס ישיג שליטה, מצא אותו, העמיד אותו למשפט בבית משפט פרסי שבשליטתו, והורה להוציאו להורג ב"אכזריות ו אופן ברברי."אלכסנדר שמר בדרך כלל על המבנה הניהולי האחמני המקורי, מה שהוביל כמה חוקרים לכנות אותו כ"אחרון האחמנים".עם מותו של אלכסנדר בשנת 323 לפנה"ס, האימפריה שלו חולקה בין הגנרלים שלו, הדיאדוצ'י, וכתוצאה מכך נוצרו מספר מדינות קטנות יותר.הגדולה שבהן, שהשתלטה על הרמה האיראנית , הייתה האימפריה הסלאוקית, שנשלטה על ידי הגנרל של אלכסנדר סלאוקוס הראשון ניקטור.השלטון האיראני הילידים יוחזר על ידי הפרתים של צפון מזרח איראן במהלך המאה ה-2 לפני הספירה.