Parthian valtakunnan hallinta Mesopotamiassa, joka on muinaisen Lähi-idän avainalue, alkoi 200-luvun puolivälissä eaa. Parthian Mithridates I:n valloituksista.Tämä ajanjakso merkitsi merkittävää muutosta Mesopotamian poliittisessa ja kulttuurisessa maisemassa, siirtyen hellenistisestä partialaiseen vaikutukseen.Mithridates I hallitsi vuosina 171-138 eaa., ja hänen ansiotaan on laajentaa Parthian aluetta Mesopotamiaan.Hän valloitti Seleucian vuonna 141 eaa., mikä oli keskeinen hetki, joka merkitsi seleukidien vallan heikkenemistä ja parthialaisten vallan nousua alueella.Tämä voitto oli enemmän kuin sotilaallinen menestys;se edusti valtatasapainon siirtymistä kreikkalaisilta partialaisille Lähi-idässä.Parthian hallinnon aikana Mesopotamiasta tuli tärkeä kaupan ja kulttuurivaihdon alue.Suvaitsevaisuudestaan ​​ja kulttuurisesta monimuotoisuudestaan ​​tunnettu Parthian valtakunta antoi eri uskontojen ja kulttuurien kukoistaa rajojensa sisällä.Mesopotamialla, jolla on rikas historia ja strateginen sijainti, oli merkittävä rooli tässä kulttuurin sulatusuunissa.Parthian hallinnon alaisena Mesopotamiassa kreikkalaiset ja persialaiset kulttuurielementit sekoittuivat, mikä ilmeni taiteessa, arkkitehtuurissa ja kolikoissa.Tämä kulttuurinen synteesi oli osoitus Parthian valtakunnan kyvystä integroida erilaisia ​​vaikutteita säilyttäen samalla identiteettinsä.200-luvun alussa Rooman keisari Trajanus johti hyökkäystä Parthiaan, valloitti menestyksekkäästi Mesopotamian ja muutti sen Rooman keisarilliseen provinssiin.Tämä roomalainen hallinta oli kuitenkin lyhytaikainen, sillä Trajanuksen seuraaja Hadrianus palautti Mesopotamian partialaisille pian sen jälkeen.Tänä aikana kristinusko alkoi levitä Mesopotamiassa, saavuttuaan alueelle 1. vuosisadalla jKr.Erityisesti Roomalainen Syyria nousi itäriittisen kristinuskon ja syyrialaisen kirjallisen perinteen keskipisteeksi, mikä osoittaa merkittävää muutosta alueen uskonnollisessa maisemassa.Samaan aikaan perinteiset sumerilais-akkadilaiset uskonnolliset käytännöt alkoivat hiipua, mikä merkitsi erään aikakauden loppua.Myös nuolenkirjoituksen, muinaisen kirjoitusjärjestelmän, käyttö väheni.Näistä kulttuurimuutoksista huolimatta Assyrian kansallisjumalaa Ashuria kunnioitettiin edelleen hänen kotikaupungissaan, ja hänelle oli omistettu temppeleitä vielä 400-luvulla jKr.^[45] Tämä viittaa jatkuvaan kunnioitukseen joitain alueen muinaisten uskonnollisten perinteiden piirteitä kohtaan uudempien uskomusjärjestelmien nousun keskellä.