Vasili III jatkoi isänsä Ivan III:n politiikkaa ja käytti suurimman osan hallituskaudestaan ​​Ivanin voittojen lujittamiseen.Vasili liitti viimeiset säilyneet autonomiset maakunnat: Pihkovan vuonna 1510, Volokolamskin apanaasin vuonna 1513, Rjazanin ruhtinaskunnat 1521 ja Novgorod-Severskyn vuonna 1522. Vasili käytti myös hyväkseen Puolan Sigismundin vaikeaa asemaa valloittaakseen Smolenskin, suuren itäisen tyttären. Liettuan, pääasiassa kapinallisen liettualaisen prinssi Mihail Glinskin avulla, joka tarjosi hänelle tykistöä ja insinöörejä.Vuonna 1521 Vasili vastaanotti naapurivaltion Iranin Safavid-imperiumin lähettilään, jonka lähetti Shah Ismail I ja jonka tavoitteena oli rakentaa Iranin ja Venäjän liitto yhteistä vihollista, Ottomaanien valtakuntaa , vastaan.Vasili menestyi yhtä hyvin Krimin khanaattia vastaan.Vaikka vuonna 1519 hän joutui ostamaan Krimin khaanin Mehmed I Girayn Moskovan muurien alta, hän vahvisti hallituskautensa loppupuolella Venäjän vaikutusvallan Volgalle.Vuosina 1531–1532 hän asetti teeskentelevän Cangali-khaanin Kazanin kaanikunnan valtaistuimelle.Vasili oli ensimmäinen Moskovan suurruhtinas, joka otti tsaarin arvonimen ja Bysantin valtakunnan kaksipäisen kotkan.