Κατά τη βυζαντινή περίοδο (από το 390 μ.Χ.), η περιοχή που προηγουμένως ήταν μέρος της Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας κυριαρχήθηκε από τον Χριστιανισμό υπό τη βυζαντινή κυριαρχία. Αυτή η αλλαγή επιταχύνθηκε από την εισροή χριστιανών προσκυνητών και την κατασκευή εκκλησιών σε βιβλικούς χώρους.^[123] Οι μοναχοί έπαιξαν επίσης ρόλο στον προσηλυτισμό των ντόπιων ειδωλολατρών ιδρύοντας μοναστήρια κοντά στους οικισμούς τους.^[124]Η εβραϊκή κοινότητα στην Παλαιστίνη αντιμετώπισε παρακμή, χάνοντας την πλειοψηφική της θέση τον τέταρτο αιώνα.^[125] Οι περιορισμοί στους Εβραίους αυξήθηκαν, συμπεριλαμβανομένων των απαγορεύσεων για την οικοδόμηση νέων χώρων λατρείας, την κατοχή δημοσίων αξιωμάτων και την κατοχή χριστιανών σκλάβων.^[126] Η εβραϊκή ηγεσία, συμπεριλαμβανομένου του γραφείου Nasi και του Sanhedrin, διαλύθηκε το 425, με το εβραϊκό κέντρο στη Βαβυλωνία να αναδεικνύεται στη συνέχεια.^[123]Ο 5ος και 6ος αιώνας είδε εξεγέρσεις των Σαμαρειτών ενάντια στη βυζαντινή κυριαρχία, οι οποίες κατεστάλησαν, μειώνοντας την επιρροή των Σαμαρειτών και ενισχύοντας τη χριστιανική κυριαρχία.^[127] Τα αρχεία εβραίων και Σαμαρειτών μεταστροφών στον Χριστιανισμό κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου είναι περιορισμένα και αφορούν κυρίως άτομα και όχι κοινότητες.^[128]Το 611, ο Khosrow II της Σασσανιδικής Περσίας , με τη βοήθεια των εβραϊκών δυνάμεων, εισέβαλε και κατέλαβε την Ιερουσαλήμ.^[129] Η σύλληψη περιελάμβανε την κατάληψη του «Αληθινού Σταυρού».Ο Νεεμίας μπεν Χουσιήλ διορίστηκε κυβερνήτης της Ιερουσαλήμ.Το 628, μετά από συνθήκη ειρήνης με τους Βυζαντινούς, ο Καβάντ Β' επέστρεψε την Παλαιστίνη και τον Αληθινό Σταυρό στους Βυζαντινούς.Αυτό οδήγησε σε σφαγή Εβραίων στη Γαλιλαία και την Ιερουσαλήμ από τον Ηράκλειο , ο οποίος επίσης ανανέωσε την απαγόρευση εισόδου των Εβραίων στην Ιερουσαλήμ.^[130]