Det Parthiske Imperiums kontrol over Mesopotamien, en nøgleregion i det gamle Mellemøsten, begyndte i midten af ​​det 2. århundrede fvt med Mithridates I af Parthias erobringer.Denne periode markerede et betydeligt skift i det politiske og kulturelle landskab i Mesopotamien, der gik fra hellenistisk til parthisk indflydelse.Mithridates I, der regerede fra 171-138 fvt., er krediteret for at udvide parthisk territorium til Mesopotamien.Han erobrede Seleukien i 141 f.v.t., et afgørende øjeblik, der signalerede faldet i seleukidernes magt og fremkomsten af ​​parthisk dominans i regionen.Denne sejr var mere end en militær succes;den repræsenterede den skiftende magtbalance fra grækerne til partherne i det nære østen.Under parthernes styre blev Mesopotamien en afgørende region for handel og kulturel udveksling.Det Parthiske Rige, kendt for sin tolerance og kulturelle mangfoldighed, tillod forskellige religioner og kulturer at blomstre inden for dets grænser.Mesopotamien spillede med sin rige historie og strategiske beliggenhed en væsentlig rolle i denne kulturelle smeltedigel.Mesopotamien under parthisk styre oplevede en fusion af græske og persiske kulturelle elementer, tydeligt i kunst, arkitektur og mønter.Denne kulturelle syntese var et vidnesbyrd om det parthiske imperiums evne til at integrere forskellige påvirkninger og samtidig bevare sin identitet.I det tidlige 2. århundrede e.Kr. førte kejser Trajan af Rom en invasion i Parthia, hvorved han med succes erobrede Mesopotamien og omdannede det til en romersk imperialistisk provins.Denne romerske kontrol var dog kortvarig, da Trajans efterfølger, Hadrian, vendte Mesopotamien tilbage til partherne kort efter.I denne periode begyndte kristendommen at brede sig i Mesopotamien, efter at have nået regionen i det 1. århundrede e.Kr.Især det romerske Syrien dukkede op som et omdrejningspunkt for den østlige ritualkristendom og den syriske litterære tradition, hvilket indikerer et markant skift i områdets religiøse landskab.I mellemtiden begyndte den traditionelle sumerisk-akkadiske religiøse praksis at falme, hvilket markerede afslutningen på en æra.Brugen af ​​kileskrift, det gamle skriftsystem, oplevede også sin tilbagegang.På trods af disse kulturelle skift fortsatte den assyriske nationalgud Ashur med at blive æret i sin hjemby, med templer dedikeret til ham så sent som i det 4. århundrede e.Kr.^[45] Dette tyder på en fortsat ærbødighed for nogle aspekter af regionens gamle religiøse traditioner midt i fremkomsten af ​​nyere trossystemer.