Po obléhání Rhodosu podnikl v roce 1526 Sulejman druhou výpravu, aby si podmanil celé Uhry.Kolem poloviny července mladý král odjel z Budína, rozhodnutý „buď bránit útočníkům, nebo být jednou provždy rozdrcen“.Ludvík udělal taktickou chybu, když se pokusil zastavit osmanskou armádu v bitvě na otevřeném poli se středověkou armádou, nedostatečnými střelnými zbraněmi a zastaralou taktikou.29. srpna 1526 vedl Ludvík své síly proti Sulejmanovi v katastrofální bitvě u Moháče.Maďarská armáda byla obklíčena osmanskou jízdou v klešťovém pohybu a ve středu byli maďarští těžcí rytíři a pěchota odraženi a utrpěli těžké ztráty, zejména od dobře umístěných osmanských děl a dobře vyzbrojených a vycvičených janičárských mušketýrů.Téměř celá maďarská královská armáda byla zničena za téměř 2 hodiny na bojišti.Při ústupu zemřel dvacetiletý král, když spadl z koně dozadu, když se snažil vyjet do strmé rokle potoka Csele.Spadl do potoka a kvůli váze svého brnění nebyl schopen vstát a utopil se.Protože Ludvík neměl žádné legitimní děti, byl Ferdinand zvolen jeho nástupcem v Českém a Uherském království, ale o uherský trůn bojoval Jan Zápolya, který vládl oblastem království dobytým Turky jako osmanský klient.