لوئس نے نیپلز کی بادشاہی کو ترک کرنے کی تجویز پیش کی اگر کلیمنٹ نے جوانا کو معزول کر دیا۔پوپ کے انکار کے بعد، لوئس اپریل 1350 میں اپنی دوسری نیپولٹن مہم کے لیے روانہ ہو گیا۔ اس نے اپنے کرائے کے فوجیوں کے درمیان ہونے والی بغاوت کو دبا دیا جب وہ اور اس کی فوجیں بارلیٹا میں مزید فوجیوں کی آمد کا انتظار کر رہی تھیں۔نیپلز کی طرف مارچ کرتے ہوئے، اسے بہت سے قصبوں میں مزاحمت کا سامنا کرنا پڑا کیونکہ اس کے موہرے، جو اسٹیفن لاکفی کی کمان میں تھے، اپنے ظلم کی وجہ سے بدنام ہو چکے تھے۔مہم کے دوران، لوئس نے ذاتی طور پر حملوں کی قیادت کی اور اپنے سپاہیوں کے ساتھ مل کر شہر کی دیواروں پر چڑھ گیا، جس سے اس کی اپنی جان کو خطرہ تھا۔کینوسا ڈی پگلیا کا محاصرہ کرتے ہوئے، لوئس سیڑھی سے کھائی میں گرا جب قلعے کے ایک محافظ نے اسے پتھر سے مارا۔وہ ایک نوجوان سپاہی کو بچانے کے لیے بغیر کسی ہچکچاہٹ کے دریا میں ڈوب گیا جو اس کے حکم پر ایک قلعے کی تلاش کے دوران بہہ گیا تھا۔اوورسا کے محاصرے کے دوران ایک تیر نے لوئس کی بائیں ٹانگ میں سوراخ کر دیا۔3 اگست کو ہنگری کی فوجوں کے ہاتھوں اوورسا کے زوال کے بعد، ملکہ جوانا اور اس کے شوہر دوبارہ نیپلز سے فرار ہو گئے۔تاہم، لوئس نے ہنگری واپس جانے کا فیصلہ کیا۔ہم عصر مورخ میٹیو ولانی کے مطابق، لوئس نے پیسہ ختم ہونے اور مقامی آبادی کی مزاحمت کا تجربہ کرنے کے بعد "چہرہ کھوئے بغیر بادشاہی چھوڑنے" کی کوشش کی۔