مارچ 2020 میں، سیاسی ہلچل کے درمیان، مہاتیر محمد کے اچانک استعفیٰ کے بعد محی الدین یاسین کو ملائیشیا کا آٹھواں وزیر اعظم مقرر کیا گیا۔انہوں نے نئی پیریکٹن نیشنل مخلوط حکومت کی قیادت کی۔عہدہ سنبھالنے کے فوراً بعد، COVID-19 وبائی مرض نے ملائیشیا کو متاثر کیا، جس سے محی الدین نے مارچ 2020 میں ملائیشیا کے موومنٹ کنٹرول آرڈر (MCO) کو اس کے پھیلاؤ کو روکنے کے لیے نافذ کیا۔اس عرصے میں سابق وزیر اعظم نجیب رزاق کو جولائی 2020 میں بدعنوانی کے الزام میں سزا سنائی گئی، یہ پہلی بار ملائیشیا کے کسی وزیر اعظم کو اس طرح کی سزا کا سامنا کرنا پڑا۔سال 2021 محی الدین کی انتظامیہ کے لیے اضافی چیلنج لے کر آیا۔جنوری میں، یانگ دی-پرتوان اگونگ نے قومی ہنگامی حالت کا اعلان کیا، پارلیمانی اجلاسوں اور انتخابات کو روک دیا، اور جاری وبائی امراض اور سیاسی عدم استحکام کی وجہ سے حکومت کو قانون سازی کی منظوری کے بغیر قانون نافذ کرنے کی اجازت دی۔ان چیلنجوں کے باوجود، حکومت نے فروری میں ایک قومی COVID-19 ویکسینیشن پروگرام شروع کیا۔تاہم، مارچ میں، کوالالمپور ہائی کورٹ کی طرف سے شمالی کوریا کے ایک تاجر کی امریکہ کو حوالگی کی اپیل مسترد ہونے کے بعد، ملائیشیا اور شمالی کوریا کے درمیان سفارتی تعلقات منقطع ہو گئے تھے۔اگست 2021 تک، سیاسی اور صحت کے بحرانوں میں شدت آگئی، محی الدین کو حکومت کی جانب سے وبائی مرض سے نمٹنے اور معاشی بدحالی کے لیے بڑے پیمانے پر تنقید کا سامنا کرنا پڑا۔اس کے نتیجے میں وہ پارلیمنٹ میں اکثریت کی حمایت کھو بیٹھے۔نتیجتاً، محی الدین نے 16 اگست 2021 کو وزیر اعظم کے عہدے سے استعفیٰ دے دیا۔ ان کے استعفیٰ کے بعد، انہیں یانگ دی پرتوان اگونگ نے نگران وزیر اعظم کے طور پر نامزد کیا جب تک کہ کسی مناسب جانشین کا انتخاب نہ کر لیا جائے۔