MÖ 331'de Pers İmparatorluğu Makedonyalı İskender'in eline geçti ve Seleukos İmparatorluğu'nun yönetimi altında Helenistik dünyanın bir parçası oldu.Babil'in önemi, Dicle Nehri üzerindeki Seleucia'nın yeni Seleukos başkenti olarak kurulmasıyla azaldı.Selevkos İmparatorluğu zirve noktasında Ege Denizi'nden Hindistan'a kadar uzanıyor ve Helenistik kültür için önemli bir merkez oluşturuyordu.Bu döneme, özellikle kentsel alanlarda Yunan geleneklerinin ve Yunan kökenli siyasi elitlerin hakimiyeti damgasını vurdu.^[44] Şehirlerdeki Yunan seçkinleri, Yunanistan'dan gelen göçmenler tarafından destekleniyordu.^[44] MÖ 2. yüzyılın ortalarına gelindiğinde, Part Kralı I. Mithridates yönetimindeki Partlar , imparatorluğun doğu bölgelerinin çoğunu fethetmişti.