หลังจากการกบฏมอญในปี พ.ศ. 2317 และการยึดเชียงใหม่ที่พม่ายึดครองได้สำเร็จในปี พ.ศ. 2318 พระเจ้าซินบูชินได้มอบหมายให้มหาธีหะทูรา แม่ทัพแห่งสงครามจีน-พม่าดำเนินการรุกรานสยามภาคเหนือครั้งใหญ่ในปลายปี พ.ศ. 2318 เพื่อที่จะควบคุม อำนาจสยามที่เพิ่มขึ้นในสมัยสมเด็จพระเจ้าตากสินแห่งธนบุรีเมื่อกองทัพพม่ามีจำนวนมากกว่าสยาม การล้อมเมืองพิษณุโลกเป็นเวลาสามเดือนจึงเป็นการต่อสู้หลักของสงครามผู้พิทักษ์พิษณุโลกนำโดยเจ้าพระยาจักรีและเจ้าพระยาสุรสีห์ต่อต้านพม่าสงครามถึงทางตันจนกระทั่งมหาธีหะทูราทรงตัดสินใจขัดขวางสายการผลิตของสยาม นำไปสู่การล่มสลายของพิษณุโลกในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2319 พม่าได้เปรียบแต่การสวรรคตก่อนเวลาอันควรของกษัตริย์ซินบิวชินได้ทำลายการปฏิบัติการของพม่าเมื่อกษัตริย์พม่าองค์ใหม่ทรงสั่งให้ถอนตัว ของกองทัพทั้งหมดกลับไปยังเอวาการออกจากสงครามก่อนกำหนดของมหาธีหะทูราในปี พ.ศ. 2319 ทำให้กองทหารพม่าที่เหลืออยู่ในสยามต้องล่าถอยด้วยความระส่ำระสายสมเด็จพระเจ้าตากสินจึงทรงใช้โอกาสนี้ส่งแม่ทัพไปคุกคามพม่าที่ล่าถอยกองทัพพม่าได้ออกจากสยามอย่างสมบูรณ์ภายในเดือนกันยายน พ.ศ. 2319 และสงครามสิ้นสุดลงการรุกรานสยามของมหาธีหะถิระในปี พ.ศ. 2318-2319 ถือเป็นสงครามพม่า-สยามที่ใหญ่ที่สุดในสมัยธนบุรีสงคราม (และสงครามที่ตามมา) ได้ทำลายล้างพื้นที่ส่วนใหญ่ของสยามให้พังทลายลงและลดจำนวนประชากรลงอย่างสิ้นเชิงเป็นเวลาหลายทศวรรษต่อจากนี้ บางภูมิภาคจะไม่ได้รับการเติมประชากรใหม่ทั้งหมดจนกระทั่งถึงปลายศตวรรษที่ 19^[55]