สงครามพม่า-สยามระหว่างปี พ.ศ. 2136-2143 ตามมาอย่างใกล้ชิดหลังจากความขัดแย้งระหว่างทั้งสองประเทศระหว่างปี พ.ศ. 2127-2136บทใหม่นี้จุดประกายโดยกษัตริย์นเรศวรแห่งกรุง ศรีอยุธยา (สยาม) เมื่อเขาตัดสินใจใช้ประโยชน์จากปัญหาภายในของพม่า โดยเฉพาะอย่างยิ่งการสิ้นพระชนม์ของมกุฎราชกุมารมิงยี่สวานเรศวรเปิดฉากการรุกรานล้านนา (ภาคเหนือของประเทศไทยในปัจจุบัน) ซึ่งอยู่ภายใต้การควบคุมของพม่า และแม้กระทั่งเข้าไปในพม่าเอง ด้วยความพยายามที่จะเข้าถึงเมืองหลวงของพม่าอย่างเปกูอย่างไรก็ตาม การรณรงค์อันทะเยอทะยานเหล่านี้ส่วนใหญ่ไม่ประสบผลสำเร็จและส่งผลให้ทั้งสองฝ่ายได้รับบาดเจ็บสาหัสแม้ว่าพระนเรศวรไม่สามารถบรรลุวัตถุประสงค์หลักได้ แต่ทรงสามารถรักษาเอกราชของอาณาจักรและยึดดินแดนคืนได้เขาทำการล้อมหลายครั้งและเข้าร่วมในการรบต่างๆ รวมถึงการล้อม Pegu ในปี 1599 อย่างไรก็ตาม การทัพดังกล่าวไม่สามารถรักษาแรงผลักดันในช่วงแรกได้เปกูไม่ถูกยึด และกองทัพสยามต้องถอนตัวเนื่องจากปัญหาด้านลอจิสติกส์และโรคระบาดที่เกิดขึ้นในหมู่กองทัพสงครามสิ้นสุดลงโดยไม่มีผู้ชนะอย่างเด็ดขาด แต่มันมีส่วนทำให้ทั้งสองอาณาจักรอ่อนแอลง เปลืองทรัพยากรและกำลังคนความขัดแย้งระหว่างพม่าและสยามในปี พ.ศ. 2136-2143 ส่งผลสะท้อนกลับยาวนานแม้ว่าทั้งสองฝ่ายจะไม่สามารถเรียกร้องชัยชนะได้เลย แต่สงครามกลับทำให้กรุงศรีอยุธยาได้รับเอกราชจากอำนาจปกครองของพม่า และทำให้จักรวรรดิพม่าอ่อนแอลงอย่างมากเหตุการณ์เหล่านี้เป็นจุดเริ่มต้นของความขัดแย้งในอนาคตและกำหนดภูมิทัศน์ทางภูมิรัฐศาสตร์ของเอเชียตะวันออกเฉียงใต้สงครามนี้ถูกมองว่าเป็นความต่อเนื่องของการแข่งขันที่ยาวนานหลายศตวรรษระหว่างทั้งสองประเทศ โดยมีลักษณะเฉพาะคือการเปลี่ยนพันธมิตร ความทะเยอทะยานในดินแดน และการต่อสู้เพื่อแย่งชิงอำนาจในภูมิภาค