ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2407 แกรนท์ถูกเรียกตัวจาก Western Theatre เลื่อนตำแหน่งเป็นพลโท และได้รับคำสั่งจากกองทัพพันธมิตรทั้งหมดพล.ต. วิลเลียม เทคัมเซห์ เชอร์แมน สืบต่อจากแกรนท์ในการบังคับบัญชากองทัพตะวันตกส่วนใหญ่แกรนท์และประธานาธิบดีอับราฮัม ลินคอล์นได้วางแผนกลยุทธ์ที่ประสานกันซึ่งจะโจมตีใจกลางสมาพันธรัฐจากหลายทิศทาง: แกรนท์ มี้ด และเบนจามิน บัตเลอร์กับลีใกล้เมืองริชมอนด์ รัฐเวอร์จิเนียFranz Sigel ใน Shenandoah Valley;เชอร์แมนบุกจอร์เจีย เอาชนะโจเซฟ อี. จอห์นสตัน และยึดแอตแลนตาGeorge Crook และ William W. Averell เพื่อดำเนินการกับเส้นทางรถไฟในเวสต์เวอร์จิเนีย;และ Nathaniel Banks เพื่อยึด Mobile, Alabamaนี่เป็นครั้งแรกที่กองทัพสหภาพจะมีกลยุทธ์การรุกที่ประสานกันในโรงภาพยนตร์หลายแห่งแม้ว่าการรณรงค์ของสหภาพครั้งก่อนในเวอร์จิเนียจะมุ่งเป้าไปที่เมืองหลวงของสัมพันธมิตรที่ริชมอนด์เป็นเป้าหมายหลัก แต่คราวนี้เป้าหมายคือการยึดริชมอนด์โดยมีเป้าหมายเพื่อทำลายกองทัพของลีลินคอล์นสนับสนุนกลยุทธ์นี้มานานแล้วสำหรับนายพลของเขา โดยตระหนักว่าเมืองจะล่มสลายอย่างแน่นอนหลังจากสูญเสียกองทัพป้องกันหลักแกรนท์สั่งมี้ด "ลีไปที่ไหน เจ้าก็จะไปที่นั่นด้วย"แม้ว่าเขาจะหวังว่าจะได้รับการต่อสู้ที่เด็ดขาดอย่างรวดเร็ว แต่แกรนท์ก็พร้อมที่จะต่อสู้กับสงครามแห่งการขัดสีเขาตั้งใจที่จะ "ตอกอย่างต่อเนื่องเพื่อต่อต้านกองกำลังติดอาวุธของศัตรูและทรัพยากรของเขาจนกระทั่งการขัดสี หากไม่มีวิธีอื่นก็ไม่ควรมีอะไรเหลือให้เขานอกจากการยอมจำนนอย่างเท่าเทียมกับส่วนภักดีของประเทศทั่วไปของเราต่อรัฐธรรมนูญและ กฎหมายของแผ่นดิน”การบาดเจ็บล้มตายของทั้งสหภาพและสัมพันธมิตรอาจสูง แต่สหภาพมีทรัพยากรมากกว่าเพื่อทดแทนทหารและอุปกรณ์ที่สูญเสียไปข้ามแม่น้ำ Rapidan เมื่อวันที่ 4 พฤษภาคม พ.ศ. 2407 Grant พยายามเอาชนะกองทัพของ Lee โดยวางกองกำลังของเขาอย่างรวดเร็วระหว่าง Lee และ Richmond และเชิญชวนให้มีการต่อสู้แบบเปิดลีทำให้แกรนท์ประหลาดใจด้วยการโจมตีกองทัพพันธมิตรที่ใหญ่กว่าในสมรภูมิแห่งถิ่นทุรกันดาร (5–7 พฤษภาคม) ส่งผลให้ทั้งสองฝ่ายบาดเจ็บล้มตายจำนวนมากซึ่งแตกต่างจากรุ่นก่อนของเขาในโรงละครตะวันออก แกรนท์ไม่ได้ถอนทัพหลังจากความปราชัยนี้ แต่ย้ายไปทางตะวันออกเฉียงใต้แทน โดยกลับมาพยายามสกัดกั้นกองกำลังของเขาระหว่างลีและริชมอนด์ แต่กองทัพของลีก็สามารถเข้าประจำตำแหน่งเพื่อสกัดกั้นการซ้อมรบนี้ได้ที่ Battle of Spotsylvania Court House (8–21 พฤษภาคม) Grant โจมตีส่วนต่าง ๆ ของแนวป้องกันของ Confederate ซ้ำ ๆ โดยหวังว่าจะมีความก้าวหน้า แต่ผลลัพธ์เพียงอย่างเดียวคือความสูญเสียมากมายสำหรับทั้งสองฝ่ายอีกครั้งแกรนท์เคลื่อนพลอีกครั้งโดยพบกับลีที่แม่น้ำนอร์ธแอนนา (การรบแห่งนอร์ธแอนนา 23–26 พฤษภาคม)ที่นี่ ลีมีตำแหน่งป้องกันที่ชาญฉลาดซึ่งเปิดโอกาสให้เอาชนะกองทัพบางส่วนของแกรนท์ได้ แต่ความเจ็บป่วยทำให้ลีโจมตีไม่ทันเพื่อดักจับแกรนท์การต่อสู้ครั้งใหญ่ครั้งสุดท้ายของการรณรงค์ครั้งนี้จัดขึ้นที่โคลด์ฮาร์เบอร์ (31 พฤษภาคม – 12 มิถุนายน) ซึ่งแกรนท์พนันว่ากองทัพของลีอ่อนล้าและสั่งให้โจมตีครั้งใหญ่ต่อตำแหน่งป้องกันที่แข็งแกร่งแกรนท์ทำให้ลีประหลาดใจด้วยการลอบข้ามแม่น้ำเจมส์โดยใช้วิธีลับๆ ล่อๆ ขู่ว่าจะยึดเมืองปีเตอร์สเบิร์ก การสูญเสียครั้งนี้จะส่งผลเสียต่อเมืองหลวงของสมาพันธรัฐผลจากการปิดล้อมปีเตอร์สเบิร์ก (มิถุนายน พ.ศ. 2407 – มีนาคม พ.ศ. 2408) นำไปสู่การยอมจำนนในที่สุดของกองทัพของลีในเดือนเมษายน พ.ศ. 2408 และการสิ้นสุดของสงครามกลางเมืองการรณรงค์นี้รวมถึงการจู่โจมระยะไกลสองครั้งโดยกองทหารม้าสหภาพภายใต้ พล.ต.ฟิลิป เชอริแดนในการบุกโจมตีเมืองริชมอนด์ พล.ต.เจอีบี สจ๊วต ผู้บัญชาการกองทหารม้าสัมพันธมิตรได้รับบาดเจ็บสาหัสที่ยุทธการโรงเตี๊ยมสีเหลือง (11 พ.ค.)ในการโจมตีที่พยายามจะทำลายทางรถไฟสายกลางเวอร์จิเนียทางทิศตะวันตก เชอริแดนถูกพล.ต.เวดแฮมป์ตันขัดขวางที่สถานีรบเทรวิเลียน (11–12 มิถุนายน) ซึ่งเป็นการรบทางทหารม้าที่ใหญ่ที่สุดในสงครามแม้ว่า Grant จะประสบความสูญเสียอย่างรุนแรงในระหว่างการหาเสียง แต่ก็เป็นชัยชนะเชิงกลยุทธ์ของสหภาพมันสร้างความสูญเสียให้กับกองทัพของ Lee มากขึ้นตามสัดส่วน และเคลื่อนพลเข้าสู่การปิดล้อมที่ริชมอนด์และปีเตอร์สเบิร์ก รัฐเวอร์จิเนีย ในเวลาเพียงแปดสัปดาห์