În timpul tinereții sale, priceperea sa militară i-a câștigat favoarea unor figuri influente precum Nezahualcoyotl și Tlacaelel I și astfel, la moartea lui Moctezuma I în 1469, a fost ales să urce pe tron, spre nemulțumirea celor doi frați mai mari ai săi. , Tizoc și Ahuitzotl.De asemenea, este important că Piatra Mare a Soarelui, cunoscută și sub numele de Calendarul Aztec, a fost sculptată sub conducerea sa.În anul 1475 a avut loc un cutremur major care a distrus multe case din Tenochtitlán.Folosind ca pretext comportamentul jignitor al câtorva cetățeni din Tlatelolcan, Axayacatl și-a invadat vecinul, l-a ucis pe conducătorul său, Moquihuix, și l-a înlocuit cu un guvernator militar.Tlatelolcanii au pierdut orice voce pe care o aveau în formarea politicii aztece.Axayacatl și-a dedicat în mare parte domnia de doisprezece ani consolidării reputației sale militariste: a condus campanii de succes împotriva altepetlului vecin de Tlatelolco în 1473 (vezi Bătălia de la Tlatelolco) și Matlatzinca din Valea Toluca în 1474, dar a fost în cele din urmă învins de tarascanii din Michoacán în 1476.