Após o cerco de Rodes, em 1526 Suleiman fez uma segunda expedição para subjugar toda a Hungria.Por volta de meados de julho, o jovem rei partiu de Buda, determinado a “ou lutar contra os invasores ou ser esmagado de uma vez por todas”.Luís cometeu um erro tático ao tentar deter o exército otomano em uma batalha de campo aberto com um exército medieval, armas de fogo insuficientes e táticas obsoletas.Em 29 de agosto de 1526, Luís liderou suas forças contra Suleiman na desastrosa Batalha de Mohács.O exército húngaro foi cercado pela cavalaria otomana em um movimento de pinça, e no centro os cavaleiros pesados ​​​​e a infantaria húngara foram repelidos e sofreram pesadas baixas, especialmente dos canhões otomanos bem posicionados e dos mosqueteiros janízaros bem armados e treinados.Quase todo o exército real húngaro foi destruído em quase 2 horas no campo de batalha.Durante a retirada, o rei de 20 anos morreu ao cair para trás do cavalo enquanto tentava subir uma ravina íngreme do riacho Csele.Ele caiu no riacho e, devido ao peso da armadura, não conseguiu se levantar e se afogou.Como Luís não tinha filhos legítimos, Fernando foi eleito seu sucessor nos Reinos da Boêmia e da Hungria , mas o trono húngaro foi contestado por João Zápolya, que governou as áreas do reino conquistadas pelos turcos como cliente otomano.