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A administração Kennedy continuou a procurar formas de expulsar Castro após a invasão da Baía dos Porcos, experimentando várias formas de facilitar secretamente a derrubada do governo cubano. Esperanças significativas foram depositadas no programa de ataques terroristas e outras operações de desestabilização conhecidas como Operação Mongoose, concebida sob a administração Kennedy em 1961. Khrushchev tomou conhecimento do projecto em Fevereiro de 1962, e os preparativos para instalar mísseis nucleares soviéticos em Cuba foram realizados em resposta.
Alarmado, Kennedy considerou várias reações. Em última análise, respondeu à instalação de mísseis nucleares em Cuba com um bloqueio naval e apresentou um ultimato à União Soviética . Khrushchev desistiu de um confronto e a União Soviética removeu os mísseis em troca de uma promessa pública americana de não invadir Cuba novamente, bem como de um acordo secreto para remover os mísseis dos EUA da Turquia. Castro admitiu mais tarde que "eu teria concordado com o uso de armas nucleares. ... tínhamos como certo que de qualquer maneira se tornaria uma guerra nuclear e que iríamos desaparecer".
A crise dos mísseis cubanos (outubro-novembro de 1962) aproximou o mundo da guerra nuclear como nunca antes. As consequências da crise levaram aos primeiros esforços na corrida às armas nucleares para o desarmamento nuclear e a melhoria das relações, embora o primeiro acordo de controlo de armas da Guerra Fria, o Tratado da Antártida, tivesse entrado em vigor em 1961.
Em 1964, os colegas de Khrushchev no Kremlin conseguiram destituí-lo, mas permitiram-lhe uma aposentadoria pacífica. Acusado de grosseria e incompetência, John Lewis Gaddis argumenta que Khrushchev também foi creditado por ter arruinado a agricultura soviética, levando o mundo à beira da guerra nuclear e que Khrushchev se tornou um “constrangimento internacional” quando autorizou a construção do Muro de Berlim.