Na de belegering van Rhodos ondernam Suleiman in 1526 een tweede expeditie om heel Hongarije te onderwerpen.Half juli vertrok de jonge koning uit Boeda, vastbesloten om "ofwel de indringers terug te vechten, ofwel voor eens en voor altijd verpletterd te worden".Lodewijk maakte een tactische fout toen hij probeerde het Ottomaanse leger tegen te houden in een veldslag met een middeleeuws leger, onvoldoende vuurwapens en verouderde tactieken.Op 29 augustus 1526 leidde Lodewijk zijn troepen tegen Suleiman in de rampzalige Slag bij Mohács.Het Hongaarse leger werd in een tangbeweging omsingeld door Ottomaanse cavalerie, en in het centrum werden de Hongaarse zware ridders en infanterie afgeslagen en leden zware verliezen, vooral door de goed gepositioneerde Ottomaanse kanonnen en goed bewapende en getrainde Janissary-musketiers.Bijna het gehele Hongaarse koninklijke leger werd in bijna twee uur tijd op het slagveld vernietigd.Tijdens de terugtocht stierf de twintigjarige koning toen hij achterover van zijn paard viel terwijl hij probeerde een steil ravijn van de Csele-stroom op te rijden.Hij viel in de stroom en door het gewicht van zijn pantser kon hij niet opstaan ​​en verdronk.Omdat Lodewijk geen wettige kinderen had, werd Ferdinand gekozen tot zijn opvolger in de koninkrijken Bohemen en Hongarije , maar de Hongaarse troon werd betwist door John Zápolya, die regeerde over de gebieden van het koninkrijk die door de Turken werden veroverd als Ottomaanse cliënt.