Dopo l'assedio di Rodi, nel 1526 Solimano fece una seconda spedizione per sottomettere tutta l'Ungheria.Verso la metà di luglio il giovane re partì da Buda, deciso a "combattere gli invasori o essere schiacciato una volta per tutte".Luigi commise un errore tattico quando tentò di fermare l'esercito ottomano in una battaglia in campo aperto con un esercito medievale, armi da fuoco insufficienti e tattiche obsolete.Il 29 agosto 1526, Luigi guidò le sue forze contro Solimano nella disastrosa battaglia di Mohács.L'esercito ungherese fu circondato dalla cavalleria ottomana con un movimento a tenaglia, e al centro i cavalieri pesanti e la fanteria ungheresi furono respinti e subirono pesanti perdite, soprattutto a causa dei cannoni ottomani ben posizionati e dei moschettieri giannizzeri ben armati e addestrati.Quasi l'intero esercito reale ungherese fu distrutto in quasi 2 ore sul campo di battaglia.Durante la ritirata, il re ventenne morì cadendo all'indietro da cavallo mentre cercava di risalire un ripido burrone del torrente Csele.Cadde nel ruscello e, a causa del peso della sua armatura, non riuscì a rialzarsi e annegò.Poiché Luigi non aveva figli legittimi, Ferdinando fu eletto suo successore nei Regni di Boemia e Ungheria , ma il trono ungherese fu contestato da Giovanni Zápolya, che governò le aree del regno conquistate dai turchi come cliente ottomano.