1864 márciusában Grantet beidézték a Western Theatre-ből, altábornaggyá léptették elő, és az Unió összes hadserege felett irányították.William Tecumseh Sherman vezérőrnagy követte Grantet a nyugati hadseregek többségének parancsnokságában.Grant és Abraham Lincoln elnök olyan összehangolt stratégiát dolgozott ki, amely több irányból is csapást mér a Konföderáció szívére: Grant, Meade és Benjamin Butler Lee ellen Richmond közelében, Virginiában;Franz Sigel a Shenandoah-völgyben;Sherman, hogy megtámadja Georgiát, legyőzze Joseph E. Johnstont és elfoglalja Atlantát;George Crook és William W. Averell, hogy a nyugat-virginiai vasúti ellátási vonalak ellen működjenek;és Nathaniel Banks, hogy elfoglalják Mobile, Alabama.Ez volt az első alkalom, hogy az uniós hadseregek összehangolt támadóstratégiát dolgoztak ki számos területen.Bár a korábbi uniós hadjáratok Virginiában a Konföderáció fővárosát, Richmondot célozták meg elsődleges célként, ezúttal Richmond elfoglalása volt a cél Lee hadseregének megsemmisítésével.Lincoln régóta szorgalmazta ezt a stratégiát tábornokai számára, felismerve, hogy a város minden bizonnyal elesik, miután elveszíti fő védelmi hadseregét.Grant megparancsolta Meade-nek: "Bárhová megy Lee, te is oda fogsz menni."Bár gyors, döntő ütközetben reménykedett, Grant készen állt a koptató háború megvívására.Arra szánta magát, hogy „folyamatosan kalapáljon az ellenség fegyveres ereje és erőforrásai ellen, amíg puszta lemorzsolódással, ha máshogy nem, nem marad más hátra, mint közös országunk hűséges részével egyenlő alávetettség az alkotmánynak. a föld törvényei."Mind az Unió, mind a Konföderáció veszteségei magasak lehetnek, de az Uniónak nagyobb erőforrásai voltak az elveszett katonák és felszerelések pótlására.Grant 1864. május 4-én átkelt a Rapidan folyón, és megpróbálta legyőzni Lee seregét azáltal, hogy gyorsan Lee és Richmond közé helyezte erőit, és nyílt csatára hívott.Lee meglepte Grantot azzal, hogy megtámadta a nagyobb uniós hadsereget a vadonban lezajlott csatában (május 5–7.), ami mindkét oldalon sok veszteséget okozott.Elődjeivel ellentétben a Keleti Színházban Grant ezt a kudarcot követően nem vonta ki seregét, hanem délkeletre manőverezett, folytatva erőit Lee és Richmond között, de Lee hadserege képes volt olyan helyzetbe kerülni, hogy megakadályozza ezt a manővert.A Spotsylvania Court House-i csatában (május 8. és 21. között) Grant többször is megtámadta a Konföderáció védelmi vonalának egy részét, remélve, hogy áttörést ér el, de az egyetlen eredmény ismét sok veszteség volt mindkét fél számára.Grant ismét manőverezett, és a North Anna folyónál találkozott Lee-vel (az észak-annai csata, május 23–26.).Itt Lee ügyes védekező pozíciókat foglalt el, amelyek lehetőséget biztosítottak Grant seregének egy részének legyőzésére, de a betegség miatt Lee nem tudott időben támadni, hogy csapdába ejtse Grantot.A hadjárat utolsó nagy csatáját Cold Harborban vívták (május 31. és június 12. között), amelyben Grant azt kockáztatta, hogy Lee hadserege kimerült, és hatalmas támadást rendelt el az erős védelmi pozíciók ellen, ami aránytalanul súlyos uniós veszteségeket okozott.Grant az utolsó manőverhez folyamodott, és meglepte Lee-t azzal, hogy lopva átkelt a James folyón, és azzal fenyegetőzött, hogy elfoglalja Petersburg városát, aminek elvesztése a Konföderáció fővárosát tönkreteszi.Az ebből eredő Pétervár ostroma (1864. június – 1865. március) Lee hadseregének 1865. áprilisi megadásához és a polgárháború végéhez vezetett.A hadjárat két nagy hatótávolságú rajtaütést tartalmazott az Unió lovassága részéről Philip Sheridan vezérőrnagy vezetésével.A Richmond felé tartó rajtaütésben a konföderációs lovasság parancsnoka, JEB Stuart vezérőrnagy halálosan megsebesült a Yellow Tavern-i csatában (május 11.).A virginiai központi vasút megsemmisítésére irányuló rajtaütésben Sheridant meghiúsította Wade Hampton vezérőrnagy a Trevilian Station-i csatában (június 11–12.), a háború legnagyobb lovassági csatájában.Noha Grant súlyos veszteségeket szenvedett a kampány során, ez stratégiai uniós győzelem volt.Ezzel arányosan nagyobb veszteségeket okozott Lee hadseregének, és alig több mint nyolc hét alatt ostromba manőverezte Richmondban és Petersburgban, Virginiában.