U 3. stoljeću nove ere Parte je naslijedila dinastija Sasanida, koja je vladala Mezopotamijom do islamske invazije u 7. stoljeću.Sasanidi su tijekom 3. stoljeća osvojili neovisne države Adiabene, Osroene, Hatra i konačno Assur.Sredinom 6. stoljeća Khosrow I. podijelio je Perzijsko Carstvo pod Sasanidskom dinastijom na četiri četvrtine, od kojih je zapadna, nazvana Khvārvarān, uključivala većinu modernog Iraka, te je bila podijeljena na provincije Mishān, Asoristān (Asirija), Adiabene i Donja Medija.Asōristān, srednjoperzijska "zemlja Asirija", bila je glavna provincija Sasanidskog Carstva i zvala se Dil-ī Ērānshahr, što znači "Srce Irana ".^[46] Grad Ktezifon služio je kao prijestolnica i Partskog i Sasanidskog Carstva, te je neko vrijeme bio najveći grad na svijetu.^[47] Glavni jezik kojim je govorio asirski narod bio je istočni aramejski koji još uvijek postoji među Asircima, a lokalni sirijski jezik postao je važno sredstvo za sirijsko kršćanstvo .Asōristān je bio uglavnom identičan drevnoj Mezopotamiji.^[48]U sasanidskom razdoblju došlo je do znatnog priljeva Arapa.Gornja Mezopotamija postala je poznata kao Al-Jazirah na arapskom (što znači "otok" u odnosu na "otok" između rijeka Tigris i Eufrat), a donja Mezopotamija je postala poznata kao ʿIrāq-i ʿArab, što znači "strmina Arapa".Izraz Irak naširoko se koristi u srednjovjekovnim arapskim izvorima za područje u središtu i na jugu moderne republike kao geografski, a ne politički pojam.Sve do 602. pustinjsku granicu Perzijskog Carstva čuvali su arapski Lakhmidski kraljevi Al-Hiraha.Te je godine Shahanshah Khosrow II Aparviz ukinuo Lakhmidsko kraljevstvo i otvorio granicu nomadskim upadima.Dalje na sjeveru, zapadna četvrt bila je omeđena Bizantskim Carstvom .Granica je više-manje slijedila modernu sirijsko-iračku granicu i nastavljala prema sjeveru, prolazeći između Nisibisa (današnji Nusaybin) kao sasanidske pogranične utvrde i Dare i Amide (današnji Diyarbakır) koje su držali Bizant.