לואי הראשון ירש מאביו ממלכה ריכוזית ואוצר עשיר.במהלך שנות שלטונו הראשונות פתח לואי במסע צלב נגד הליטאים והחזיר את כוח המלוכה בקרואטיה;חייליו הביסו צבא טטארי, והרחיבו את סמכותו לעבר הים השחור.כאשר אחיו, אנדרו, דוכס קלבריה, בעלה של המלכה ג'ואנה הראשונה מנאפולי, נרצח בשנת 1345, לואי האשים את המלכה ברציחתו והענשתה הפכה למטרה העיקרית של מדיניות החוץ שלו.הוא פתח בשני מסעות לממלכת נאפולי בין השנים 1347 ל-1350. מעשיו השרירותיים והזוועות של לואי שבוצעו על ידי שכירי החרב שלו הפכו את שלטונו ללא פופולרי בדרום איטליה.הוא הוציא את כל חייליו מממלכת נאפולי ב-1351.כמו אביו, לואי ניהל את הונגריה בכוח מוחלט והשתמש בזכויות מלכותיות כדי להעניק זכויות יתר לאנשי החצר שלו.עם זאת, הוא גם אישר את חירויות האצולה ההונגרית בדיאטה של ​​1351, והדגיש את מעמדם השווה של כל האצילים.באותה דיאטה הוא הנהיג שיטת כרוכה ושכר דירה אחיד שישלמו האיכרים לבעלי האדמות ואישר את הזכות לתנועה חופשית לכל האיכרים.הוא ניהל מלחמות נגד הליטאים, סרביה ועדרת הזהב בשנות ה-1350, והחזיר את סמכותם של המלכים ההונגרים על שטחים לאורך גבולות שאבדו בעשורים הקודמים.הוא אילץ את הרפובליקה של ונציה לוותר על הערים הדלמטיות בשנת 1358. הוא גם עשה כמה ניסיונות להרחיב את שליטתו על שליטי בוסניה, מולדביה, ולכיה וחלקים מבולגריה וסרביה.שליטים אלה היו מוכנים לעתים להיכנע לו, בין אם בכפייה ובין בתקווה לתמיכה נגד מתנגדיהם הפנימיים, אך שלטונו של לואי באזורים אלה היה נומינלי רק במהלך רוב תקופת שלטונו.ניסיונותיו להמיר את נתיניו הפגאניים או האורתודוקסים לקתוליות הפכו אותו ללא פופולרי במדינות הבלקן.לואי הקים אוניברסיטה בפסק בשנת 1367, אך היא נסגרה תוך שני עשורים מכיוון שלא סידר הכנסה מספקת כדי לשמור עליה.לואי ירש את פולין לאחר מות דודו בשנת 1370. בהונגריה, הוא אישר לערי המלוכה החופשיות להאציל מושבעים לבית המשפט העליון הדן בתיקיהם ולהקים בית משפט גבוה חדש.בתחילת הפילוג המערבי, הוא הכיר באורבן השישי כאפיפיור הלגיטימי.לאחר שאורבן הדיח את ג'ואנה והעמיד את קרוב משפחתו של לואי, צ'ארלס מדוראצו, על כס המלכות של נאפולי, לואי עזר לשארל לכבוש את הממלכה.