לאחר המצור על רודוס, בשנת 1526 ערך סולימאן משלחת שנייה כדי להכניע את כל הונגריה.בסביבות אמצע יולי, המלך הצעיר עזב מבודה, נחוש בדעתו "להשיב מלחמה נגד הפולשים או להימחץ אחת ולתמיד".לואי עשה טעות טקטית כשניסה לעצור את הצבא העות'מאני בקרב שדה פתוח עם צבא מימי הביניים, נשק חם לא מספיק וטקטיקות מיושנות.ב-29 באוגוסט 1526, הוביל לואי את כוחותיו נגד סולימאן בקרב הרות האסון על מוהאץ'.הצבא ההונגרי היה מוקף בפרשים עות'מאניים בתנועת מלקחיים, ובמרכזו נהדפו האבירים והחי"ר ההונגריים הכבדים וספגו אבדות כבדות, בעיקר מהתותחים העות'מאניים הממוקמים היטב וממוסקטרים ​​ינישאים חמושים ומאומנים.כמעט כל הצבא המלכותי ההונגרי הושמד תוך כמעט שעתיים בשדה הקרב.במהלך הנסיגה, המלך בן העשרים מת כשנפל לאחור מסוסו בזמן שניסה לרכוב במעלה נקיק תלול של נחל Csele.הוא נפל לתוך הנחל ובשל משקל השריון לא הצליח לעמוד וטבע.מאחר שללואי לא היו ילדים לגיטימיים, פרדיננד נבחר כיורשו בממלכות בוהמיה והונגריה , אך על כס המלכות ההונגרי התמודד ג'ון זפוליה, ששלט באזורי הממלכה שנכבשו על ידי הטורקים כלקוח עות'מאני.