בשנת 332 לפנה"ס, אלכסנדר הגדול ממקדון כבש את האזור כחלק ממסעו נגד האימפריה הפרסית .לאחר מותו בשנת 322 לפנה"ס, הגנרלים שלו חילקו את האימפריה ויהודה הפכה לאזור גבול בין האימפריה הסלאוקית לבין הממלכה התלמיתבמצרים .לאחר מאה של שלטון תלמי, יהודה נכבשה על ידי האימפריה הסלאוקית בשנת 200 לפני הספירה בקרב על פניום.שליטים הלניסטים כיבדו בדרך כלל את התרבות היהודית והגנו על מוסדות יהודיים.^[88] יהודה נשלטה על ידי תפקידו התורשתי של הכהן הגדול לישראל כוואסל הלניסטי.אף על פי כן, עבר האזור תהליך של התיישנות, שהגביר את המתיחות בין יוונים , יהודים מתייונרים ויהודים שומרי מצוות.מתחים אלו הסלימו להתנגשויות שכללו מאבק כוחות על תפקיד הכהן הגדול ועל אופייה של עיר הקודש ירושלים.^[89]כאשר אנטיוכוס הרביעי אפיפנס קידש את המקדש, אסר על מנהגים יהודיים וכפה בכוח נורמות הלניסטיות על היהודים, הסתיימו כמה מאות שנים של סובלנות דתית בשליטה הלניסטית.בשנת 167 לפנה"ס פרץ מרד המכבים לאחר שמתתיהו, כהן יהודי משושלת החשמונאים, הרג יהודי מתיוונן ופקיד סלאוקי שהשתתף בהקרבה לאלים היוונים במודיעין.בנו יהודה המכבי הביס את הסלאוקים במספר קרבות, ובשנת 164 לפנה"ס כבש את ירושלים והחזיר את הפולחן למקדש, אירוע שהונצח בחג החנוכה היהודי.^[90]לאחר מותו של יהודה, הצליחו אחיו יונתן אפפוס ושמעון תסי להקים ולגבש מדינה חממונאית וסאלית ביהודה, תוך ניצול שקיעתה של האימפריה הסלאוקית כתוצאה מחוסר יציבות פנימית ומלחמות עם הפרתים, ועל ידי יצירת קשרים עם המתעוררים. הרפובליקה הרומית.מנהיג החשמונאים יוחנן הורקנוס הצליח לזכות בעצמאות, והכפיל את שטחי יהודה.הוא השתלט על אדומיאה, שם המיר את האדומים ליהדות, ופלש לסקיתופוליס ולשומרון, שם הרס את המקדש השומרוני.^[91] הורקנוס היה גם המנהיג החשמונאי הראשון שהטביע מטבעות.תחת בניו, המלכים אריסטובולוס הראשון ואלכסנדר ינאיוס, הפכה יהודה החשמונאי לממלכה, ושטחיה המשיכו להתרחב, וכעת מכסים גם את מישור החוף, הגליל וחלקים מעבר הירדן.^[92]תחת השלטון החשמונאי, הפרושים, הצדוקים והאיסיים המיסטיקנים הופיעו כתנועות החברתיות היהודיות העיקריות.לחכם הפרושי שמעון בן שטח מיוחס את הקמת בתי הספר הראשונים המבוססים סביב בתי ישיבות.^[93] זה היה צעד מרכזי בהופעתה של היהדות הרבנית.לאחר אלמנתו של ינאיוס, המלכה סלומה אלכסנדרה, מתה בשנת 67 לפנה"ס, בניה הורקנוס השני ואריסטובולוס השני היו מעורבים במלחמת אזרחים על הירושה.הצדדים המסוכסכים ביקשו בשמם את עזרתו של פומפיוס, מה שסלל את הדרך להשתלטות רומאית על הממלכה.^[94]