בשנת 331 לפנה"ס, האימפריה הפרסית נפלה לידי אלכסנדר ממקדון והפכה לחלק מהעולם ההלניסטי תחת האימפריה הסלאוקית .משמעותה של בבל ירדה עם הקמתה של סלאוקיה על החידקל כבירה הסלאוקית החדשה.האימפריה הסלאוקית, בשיאה, השתרעה מהים האגאי ועד הודו, וגילמה מרכז משמעותי לתרבות ההלניסטית.עידן זה היה מסומן על ידי הדומיננטיות של המנהגים היווניים ואליטה פוליטית ממוצא יווני, במיוחד באזורים עירוניים.^[44] האליטה היוונית בערים חוזקה במהגרים מיוון.^[44] עד אמצע המאה ה-2 לפנה"ס, כבשו הפרתים , תחת מיטרידטס הראשון מפרתיה, חלק גדול מהשטחים המזרחיים של האימפריה.