Vuonna 331 eaa. Persian valtakunta kaatui Aleksanteri Makedonialaiselle ja siitä tuli osa hellenististä maailmaa Seleukidi-imperiumin alaisuudessa.Babylonin merkitys väheni, kun Seleukia perustettiin Tigris-joelle uudeksi Seleukidin pääkaupungiksi.Seleukidi-imperiumi ulottui huipussaan Egeanmereltä Intiaan ja ilmentyi hellenistisen kulttuurin merkittäväksi keskukseksi.Tälle aikakaudelle leimasi kreikkalaisten tapojen dominointi ja kreikkalaista alkuperää oleva poliittinen eliitti erityisesti kaupunkialueilla.^[44] Kreikan eliittiä kaupungeissa tukivat Kreikasta tulleet siirtolaiset.^[44] 200-luvun puoliväliin mennessä eaa. parthialaiset olivat Parthian Mithridates I:n johdolla valloittaneet suuren osan valtakunnan itäisistä alueista.