پس از اشغال بابل توسط ایلامی ها، این منطقه شاهد تغییرات سیاسی قابل توجهی بود که با بنیانگذار سلسله چهارم بابل توسط مردوک-کابیت-آههشو در حدود سال 1155 قبل از میلاد آغاز شد.این سلسله، که از ایسین سرچشمه می گیرد، به این دلیل که اولین سلسله بومی اکدی زبان بین النهرین جنوبی بود که بر بابل حکومت می کرد، قابل توجه بود.مردوک-کابیت-آههشو، تنها دومین بومی بین النهرینی پس از پادشاه آشوری توکلتی-نینورتا اول که بر بابل حکومت کرد، با موفقیت ایلامی ها را بیرون کرد و از احیای کاسی ها جلوگیری کرد.سلطنت او همچنین شاهد درگیری با آشور بود و اکالاتوم را قبل از شکست توسط آشور دان اول تصرف کرد.Itti-Marduk-balatu، جانشین پدرش در 1138 قبل از میلاد، در طول 8 سال سلطنت خود از حملات عیلام جلوگیری کرد.با این حال، تلاش‌های او برای حمله به آشور در برابر آشور دان اول که هنوز حاکم بود به شکست ختم شد.یورش بلندپروازانه او به شهر آشوری آربلا با شکست آشوررش-ایشی یکم خاتمه یافت، که سپس معاهده ای را به نفع آشور تحمیل کرد.نبوکدنصر اول (1124-1103 پ.م.)، مشهورترین فرمانروای این سلسله، پیروزی های قابل توجهی در برابر عیلام به دست آورد و سرزمین ها و مجسمه مقدس مردوک را پس گرفت.علیرغم موفقیتش در برابر عیلام، او با شکست های متعددی از آشور-رش-ایشی اول در تلاش برای گسترش به سرزمین هایی که قبلاً توسط هیتی ها کنترل می شد، مواجه شد.سالهای بعدی نبوکدنصر اول بر ساخت و ساز و استحکام بخشیدن به مرزهای بابل متمرکز بود.پس از نبوکدنصر اول، انلیل-نادین-اپلی (1103-1100 پ.م.) و مردوک-نادین-آهه (1098-1081 پ.م.) که هر دو با آشور درگیر شدند.موفقیت‌های اولیه مردوک-نادین-آهه تحت الشعاع شکست‌های کوبنده تیگلات پیلسر اول قرار گرفت که منجر به تلفات ارضی و قحطی در بابل شد.مردوک شاپیک زری (حدود 1072 ق.م) موفق شد پیمان صلحی با آشور امضا کند، اما جانشین او، کاداشمان بوریاش، با خصومت آشوری ها مواجه شد که نتیجه آن تسلط آشور تا حدود 1050 پیش از میلاد بود.فرمانروایان بعدی بابل مانند مردوک-آهه-اریبا و مردوک-زر-X اساساً دست نشانده آشور بودند.افول امپراتوری آشور میانه در حدود 1050 پیش از میلاد، به دلیل درگیری های داخلی و درگیری های بیرونی، به بابل اجازه داد تا از کنترل آشور فاصله بگیرد.با این حال، این دوره همچنین شاهد هجوم مردم کوچ نشین سامی غربی، به ویژه آرامی ها و سوتی ها بود که در بخش های وسیعی از خاک بابل ساکن شدند، که نشان دهنده آسیب پذیری های سیاسی و نظامی منطقه است.